К нарушениям обмена веществ в организме человека относится дислипидемия. Это патологическое состояние, при котором изменяется нормальный липидный состав крови. Это не самостоятельное заболевание. Гиперлипопротеинемия является основным фактором риска развития атеросклероза.

Нарушение жирового обмена

Нарушение липидного обмена встречается очень часто. Данная патология диагностируется преимущественно у взрослых. В организме человека синтезируются триглицериды, холестерин и липопротеиды. Последние образованы белками и жирами. Выделяют липопротеины высокой, низкой, промежуточной и очень низкой плотности. Кроме этих соединений имеются хиломикроны.

Липопротеины необходимы для переноса холестерина и построения клеток. При нарушении жирового обмена соотношение этих веществ меняется и усиливается их образование. Существует такое понятие, как гиперлипопротеинемия. Это высокий уровень липопротеинов в крови. Он является фактором риска развития сердечно-сосудистой патологии (ИБС, атеросклероза, гипертонической болезни).

Ежегодно от этого недуга умирают десятки миллионов людей. В норме уровень холестерина здорового человека не превышает 5,2 ммоль/л. Высоким считается концентрация этого вещества более 6,2 ммоль/л. Оптимальный уровень триглицеридов в крови составляет менее 1,7 ммоль/л. Липопротеины низкой плотности являются атерогенными. Они повышают вероятность развития атеросклероза.

В норме их концентрация в крови менее 2,6 ммоль/л. Пограничным является состояние, при котором содержание ЛПНП составляет 3,4–4 ммоль/л. Липопротеины высокой плотности являются антиатерогенными. Низкая их концентрация - фактор риска развития сердечно-сосудистой патологии. Оптимальным является содержание ЛПВП 1,6 ммоль/л и выше.

Виды нарушения липидного обмена

Опытным врачам известны все типы гиперлипидемий. Данная патология бывает первичной, вторичной и алиментарной. В первом случае нарушения обусловлены врожденными (генетическими) факторами. Наиболее часто диагностируется первичная полигенная форма данной патологии. Вторичный тип развивается на фоне других заболеваний. Алиментарная - обусловлена рациональным питанием.

Имеется классификация гиперлипопротеинемий в зависимости от того, содержание каких соединений повышено. Выделяют следующие типы по Фредриксону:

• наследственная гиперхиломикронемия;
• наследственная и полигенная ;
• комбинированная гиперлипидемия;
• наследственная дис-бета-липопротеидемия;
• эндогенная гиперлипидемия;
• наследственная гипертриглицеридемия.

Всего их 5 видов. Вторая форма подразделяется на типы 2a и 2b. Нарушение обмена жиров 2а-типа характеризуется высокой концентрацией в крови ЛПНП. При 2b-форме повышается содержание триглицеридов, ЛПОНП и ЛПНП. При 3 типе наблюдается высокая концентрация ЛПНП. 4 форма данной патологии отличается повышенным содержанием в крови ЛПОНП. При 5 типе дополнительно усиливается синтез хиломикронов.

Причины возникновения

Данные изменения возникают по нескольким причинами. Основными этиологическими факторами являются:

• наследование дефектных генов от родителей;
• сахарный диабет;
• недостаточная выработка тиреоидных гормонов;
• операции на щитовидной железе;
• желчнокаменная болезнь;
• холецистит;
• гепатит;
• прием некоторых лекарственных препаратов;
• нерациональное питание;
• хроническая почечная недостаточность;
• сидячий образ жизни.

Негативно влияет на жировой обмен бесконтрольное применение иммунодепрессантов, бета-блокаторов, тиазидных диуретиков, гормональных препаратов, ретиноидов и гормональных лекарств (эстрогенов, кортикостероидов). Часто встречается диабетическая гиперлипидемия. Она наблюдается у людей, калорийность рациона которых превышает норму.

Вторичная форма гиперлипидемии наблюдается на фоне нефротического синдрома. В группу риска входят беременные. Часто диагностируется алиментарная форма дислипидемии. Она обусловлена избытком в рационе жирной пищи (свинины, колбас, субпродуктов), перееданием и злоупотреблением кондитерскими и хлебобулочными изделиями.

Предрасполагающими факторами являются:

• стрессовые ситуации;
• сидячая работа;
• стойкая гипертензия;
• большой обхват талии;
• возраст старше 45 лет;
• отягощенный семейный анамнез;
• наличие инсульта или ишемической болезни сердца.

Данная патология чаще встречается у мужчин.

Проявления нарушения жирового обмена

При гиперлипидемии отсутствуют специфические симптомы. Это лабораторный показатель, а не заболевание. При изменении липидного состава крови возможны следующие признаки:

• желтоватое или белое кольцо в области роговицы;

Если повышена атерогенная фракция липопротеинов, то возможно развитие . При нем поражаются веки. Ксантелазмы - это желтого цвета, округлые или овальные образования. Они возвышаются над кожей. Это состояние чаще всего развивается у людей с дислипидемией 2 и 3 типов. В группу риска входят пожилые женщины. Иногда при нарушении жирового обмена наблюдается помутнение роговицы.

Ко внешним симптомам повышенного уровня липидов в крови относятся ксантомы. Они могут локализоваться на ягодицах, бедрах, пальцах, а также в области суставов. Ксантомы образованы триглицеридами, холестерином и фагоцитами. При 2 и 3 типах дислипидемии желтые пятна часто появляются в области сухожилий. локализуются в складках кожи.

При данном нарушении возможно развитие атеросклероза. Клиническая картина определяется локализацией патологического процесса. Возможны такие симптомы, как головная боль, слабость, нарушение стула, боль в груди, животе, судороги, отек и парестезии конечностей. При часто развивается панкреатит. Он проявляется болью в животе, нарушением стула и вздутием.

Обследование

Лечение гиперлипидемии начинается после уточнения диагноза. Для этого понадобятся:

При наличии субъективных жалоб могут потребоваться томография, дуплексное сканирование, ультразвуковая допплерография и электрокардиография. Очень важно установить основные факторы риска дислипидемии. Данный лабораторный синдром выявляется в процессе липидограммы.

Перед исследованием необходимо:

• соблюдать строгую диету в течение 2–3 недель;
• вылечить имеющиеся инфекционные заболевания;
• избегать наложения жгута.

В ходе исследования врач определяет содержание общего холестерина, липопротеидов и триглицеридов.

Лечебная тактика

При вторичной дислипидемии лечение направлено на основное заболевание (диабет, патологию почек или щитовидной железы). Смешанная форма данной патологии требует комплексного подхода к лечению.

Основными аспектами терапии являются:

• нормализация веса;
• дозирование нагрузки;
• соблюдение диеты;
• отказ от алкоголя и сигарет.

Гиперлипидемия любой степени является показанием к изменению характера питания. Больным необходимо:

По показаниям могут назначаться следующие лекарства:

• ингибиторы абсорбции холестерина;
• препараты на основе полиненасыщенных жирных кислот;

Эти медикаменты снижают уровень липидов в крови. Наиболее эффективны статины. Назначаются , Аторис, Веро- и Симвор. Широко применяются экстракорпоральные методы лечения. К ним относятся иммуносорбция, плазмофильтрация и гемосорбция. Диета должна соблюдаться постоянно.

Больным нужно повысить двигательную активность, обеспечить достаточный ночной сон и исключить стрессовые ситуации.

Неуточненная гиперлипидемия при отсутствии лечения приводит к атеросклерозу и гемодинамическим нарушениям. Таким образом, высокий уровень липопротеинов чаще всего связан с неправильным питанием и наследственной предрасположенностью.

Гиперлипидемия - это патологическое состояние, характеризующееся накоплением в крови вредных для организма веществ, а именно холестерина, жиров и триглицерида. В медицине для них чаще всего используется общее название - липиды. Именно от этого термина и произошло название данной патологии.

Общая информация

Гиперлипидемия - это не заболевание, а один из весьма серьезных диагностических синдромов. В клинической практике такая проблема встречается достаточно часто. Многие пациенты в течение длительного времени даже не подозревают о ее существовании, а узнают только в ходе проведения очередного профилактического обследования.

Несмотря на тот факт, что гиперлипидемия диагностируется часто и протекает преимущественно бессимптомно, не следует оставлять ее без внимания. Повышенное содержание в крови жиров, холестерина и триглицеридов влечет за собой развитие многих заболеваний, в том числе и атеросклероза. Именно поэтому пациенты с таким диагнозом нуждаются не только в постоянном контроле, но также и соответствующем лечении.

Основные причины

В отличие от многих наследственных и приобретенных заболеваний, на появление которых невозможно оказать практически никакого влияния, гиперлипидемия - это явный показатель того, какого на практике образа жизни придерживается конкретный человек. Все дело в том, что патология развивается вследствие проникновения в организм тех веществ, которые поступают вместе с пищей. В данном случае речь идет не о разовом употреблении, а о регулярном.

Кроме того, специалисты называют целый ряд факторов, неизбежно приводящих к развитию патологии:

• Гипертоническая болезнь.
• Вредные привычки (курение, употребление алкогольных напитков).
• Заболевания щитовидной железы.
• Наследственная предрасположенность.
• Гиподинамия.
• Нездоровое и несбалансированное питание.
• Ожирение.

Симптомы

Как уже было отмечено выше, гиперлипидемия - это не самостоятельное заболевание, а особый синдром. Именно поэтому о каких-либо его клинических признаках говорить не приходится. Даже повышенная концентрация липидов обнаруживается только во время медицинского обследования. Принимая во факт, врачи настоятельно рекомендуют всем людям старше 20 лет ежегодно делать тест на определение концентрации этих веществ в крови.

Между тем, состояние пациента с течением времени может только усугубляться, провоцируя развитие довольно серьезного заболевания под названием атеросклероз. Как правило, только на этом этапе у больного могут появиться подозрения, что организм работает неправильно, то есть пришло время проверить свое здоровье. Как следствие, диагностируется гиперлипидемия.

Симптомы неспецифического характера могут проявляться в виде увеличения размеров селезенки, а также ксантом (жировые отложения в кожных покровах).

Классификация

Современная классификация данной патологии была разработана в далеком 1965 году Дональдом Фредиксоном. Впоследствии она была рекомендована в качестве основного стандарта. Как подразделяется гиперлипидемия? Классификация:

• Тип I. Диагностируется крайне редко. Возникает преимущественно из-за дефекта в для фермента липопротеинлипазы или вследствие дефицита этого фермента. Наблюдается резкое повышение уровня липидов в крови после приема жирной пищи. Именно поэтому в данном случае основным методом лечения считается нормализация питания.
• Тип II. Это наиболее распространенный вид патологии. Он нередко влечет за собой развитие атеросклероза и даже становится причиной инфаркта миокарда.
• Тип III. Это наследственная гиперлипидемия. Люди, страдающие данной патологией, имеют склонность к развитию подагры, сахарного диабета, а также ожирения.
• Тип IV. В данном случае наблюдается повышенное содержание в крови триглицеридов, причем их количество заметно увеличивается сразу после употребления алкогольных напитков.
• Тип V. Врачи при данной форме отмечают повышенный уровень липопротеинов, причем с чрезмерно низкой плотностью. У пациентов вследствие данной патологии увеличивается риск развития панкреатита.

Также выделяются и иные типы гиперлипидемий. Классификация основана на преимущественном содержании тех или иных веществ в крови, относящихся к данному синдрому. В соответствии с этим выделяют две формы патологии:

• Гипо-бета-липопротеинемия.
• Гипо-альфа-липопротеинемия.

Диагностика

Принимая во внимание тот факт, что патология не имеет ярко выраженной клинической картины, а описанные выше типы гиперлипидемий имеют свои отличия, диагностика должна базироваться исключительно на В зависимости от уровня липидов, их фракции, врач предлагает соответствующую терапию. Кроме того, гематолог должен провести дифференциальную диагностику с иными заболеваниями.

Каким должно быть лечение?

В первую очередь необходимо заметить, что накопившееся в крови липиды сами по себе уже никуда не денутся. Для того чтобы нормализовать их уровень, пациентам рекомендуется кардинально пересмотреть свой образ жизни. Следует уменьшить потребление продуктов с вредным холестерином. Такой шаг позволяет не только улучшить общее состояние, но и свести к минимуму нарушения в работе сердечно-сосудистой системы.

У пациентов с диагнозом "гиперлипидемия" лечение подразумевает под собой соблюдение определенной диеты. Рекомендуется отказаться от вредной пищи, алкогольных напитков, всего жирного и жареного. Рацион должен состоять из приготовленных на пару или запеченых в духовом шкафу блюд. Разрешается употребление постного мяса, рыбы, большого количества свежих овощей и зелени. Не следует забывать о

При сочетании ожирения и данной патологии рекомендуется включить в свою жизнь занятия физкультурой. Первое время даже самая обычная может положительно сказаться на здоровье.

Если по истечении определенного времени анализы так и не пришли в норму, врач чаще всего принимает решение о назначении медикаментозной терапии. Оно, прежде всего, продиктовано большой вероятностью развития сердечных недугов и атеросклероза. Все дело в том, что именно эти заболевания чаще всего сопровождают такую патологию, как гиперлипидемия. Лечение в данном случае включает в себя прием статинов (понижают уровень холестерина в крови), фибратов и желчегонных средств.

Помните, чем раньше будет обнаружена данная патология и назначено лечение, тем быстрее пойдет выздоровление. Будьте здоровы!

Холестерин на сосудах – причина гиперлипидемии

Гиперлипидемии встречаются часто: почти у 25% взрослого населения уровень холестерина в плазме превышает 5 ммоль/л. Поскольку при этом повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний, своевременное лечение гиперлипидемии является очень важным. При обследовании больного с гиперлипидемией в первую очередь следует исключить ее вторичное происхождение, т. е. установить причины, например заболевания печени и билиарной системы, ожирение, гипотиреоз, сахарный диабет, неправильное питание и злоупотребление алкоголем. В большинстве случаев гиперлипидемии многофакторны, т. е. обусловлены как внешними причинами, так и генетической предрасположенностью. Некоторые формы гиперлипидемий первичны, генетически обусловлены. В основе их классификации лежит именно этот факт. При подтверждении диагноза гиперлипидемии следует обследовать всех членов семьи больного.

Факторы риска

У большинства больных гиперлипидемия может быть скорригирована только соответствующей диетой. Значительные усилия в клиниках при лечении направлены на устранение у больных с нарушениями липидного обмена других факторов риска, таких как гипертензия, сахарный диабет, заболевания щитовидной железы, курение, а также на коррекцию нарушенного липидного обмена. Применение препаратов, снижающих уровень липидов в крови, оправдано лишь у сравнительно небольшого числа больных с большими изменениями в липидном профиле с целью снижения риска развития ишемической болезни сердца.

Биохимическая диагностика основана на результатах анализа крови, взятой у больного через 14 ч после еды. Если стоит вопрос о лечении в течение всей жизни больного, исследование повторяют 2-3 раза с недельным интервалом. У больных с рецидивирующим инфарктом миокарда и при других тяжело протекающих заболеваниях концентрация триглицеридов в плазме увеличена, а холестерина уменьшена. Липидный профиль у них не стабилен в течение 3 мес после острого периода заболевания. Однако показатели, полученные в первые 24 ч после развития патологического процесса, когда еще не успели произойти существенные изменения метаболизма, можно считать достаточно информативными.

Липопротеиды и гиперлипидемия

Поступающие с пищей триглицериды в кровеносном русле превращаются в хиломикроны, количество которых в процессе липолиза прогрессивно уменьшается. Этот процесс осуществляется с участием фермента липопротеинлипазы, связанного с эндотелием капилляров в определенных тканях, в том числе в жировой, скелетных мышцах и миокарде. Жирные кислоты, высвобождающиеся в процессе липолиза, поглощаются тканями, а оставшиеся хиломикроны элиминируются печенью. Эндогенные триглицериды синтезируются печенью и циркулируют в связанном с липопротеидами очень низкой плотности (ЛОНП) состоянии. Из кровотока они устраняются с участием того же липолитического механизма, который участвует в элиминации экзогенных триглицеридов. Образующиеся в процессе метаболизма триглицеридов липопротеиды низкой плотности (ЛНП) представляют собой основную систему доставки холестерина в ткани у человека. Это довольно небольшого размера молекулы, которые, проходя через сосудистый эндотелий, связываются со специфическими рецепторами, обладающими высоким сродством к ЛНП на клеточных оболочках, и проникают в клетки путем пиноцитоза. Внутриклеточный холестерин необходим для роста и восстановления мембранных структур, а также для образования стероидов.

Липопротеиды высокой плотности (ЛВП) - богатые холестерином частицы, выполняющие функцию транспортных посредников, мобилизующих периферический холестерин, например из сосудистой стенки, и переносящих его в печень для элиминации. Таким образом, они осуществляют функцию протекторов при ишемической болезни сердца.

Типы гиперлипидемии

Различают несколько типов гиперлипидемии. Тип 1 (встречается редко) характеризуется высоким уровнем хиломикронов и триглицеридов в крови вследствие дефицита липопротеинлипазы и сопровождается болями в животе, панкреатитом и ксантоматозными высыпаниями.

Тип 2а (встречается часто) характеризуется большой концентрацией в крови как ЛНП, так и холестерина и ассоциируется с риском ишемической болезни сердца. Эти больные составляют 0,2% в популяции, и семейная гиперхолестеринемия у них наследуется по гетерозиготному моногенному типу, которая приводит к преждевременному развитию тяжело протекающих заболеваний сердца и ксантоматоза.

Тип 2б (встречается часто) характеризуется большой концентрацией ЛНП и ЛОНП, холестерина и триглицеридов в крови и ассоциируется с риском ишемической болезни сердца.

Тип 3 (встречается редко) характеризуется высоким уровнем так называемых флотирующих 3-липопротеидов, холестерина и триглицеридов в крови вследствие наследственной аномалии апо-липопротеида, сочетается с ксантоматозом на ладонных поверхностях, ишемической болезнью сердца и заболеваниями периферических сосудов.

Тип 4 (встречается часто) характеризуется высоким уровнем в крови ЛОНП и триглицеридов, может сопровождаться ожирением, диабетом и алкоголизмом, ведет к развитию ишемической болезни сердца и заболеваний периферических сосудов.

Тип 5 (встречается редко) характеризуется высоким уровнем в крови хиломикронов, ЛОНП и триглицеридов. Отчасти эти метаболические изменения могут быть следствием злоупотребления алкоголем или сахарного диабета. У больных этого типа нередко развиваются панкреатиты.

Препараты для лечения гиперлипидемии

Холестирамин (Квестран) выпускается в виде пакетов, содержащих по 4 г препарата, и представляет собой ионообменную смолу, связывающую в кишечнике желчные кислоты. Образовавшиеся в печени из холестерина желчные кислоты попадают в кишечник с желчью и реабсорбируются в верхних отделах тонкого кишечника. Всего в организме содержится 3-5 г желчных кислот, но в связи с кишечно-печеночной рециркуляцией, которая совершается 5-10 раз в день, в кишечник ежедневно попадает в среднем 20-30 г желчных кислот. Связываясь с холестирамином, они выводятся с каловыми массами и истощение их запасов в депо стимулирует превращение желчных кислот в холестерин, в результате чего уровень последнего, в частности ЛНП, в плазме снижается на 20-25%. Однако у некоторых больных в печени может компенсаторно усиливаться биосинтез холестерина. Суточная доза холестирамина составляет 16-24 г, но иногда для коррекции липидного профиля требуется до 36 г/сут. Такая доза слишком большая (9 пакетов по 4 г в день), что неудобно для больных. Почти у половины из них, принимающих холестирамин, развиваются побочные эффекты (запор, иногда анорексия, вздутие живота, реже диарея). Поскольку препарат связывает анионы, то при комбинированном применении с варфарином, дигоксином, тиазидовыми диуретиками, фенобарбиталом и гормонами щитовидной железы следует учитывать, что всасываемость их снижается, поэтому эти лекарственные средства следует принимать за час до приема холестирамина.

Колестипол (Колестид) аналогичен холестирамину.

Никотиновая кислота (выпускается по 100 мг) снижает уровень холестерина и триглицеридов в плазме. Возможно, действие ее обусловлено антилиполитическим эффектом в жировой ткани, в результате чего снижается уровень неэстерифицированных жирных кислот, представляющих собой субстрат, из которого в печени синтезируются липопротеиды. Для лечения больных с гиперлипидемией используют 1-2 г никотиновой кислоты 3 раза в день (в норме потребность в ней организма составляет менее 30 мг/сут). При этом у больного часто краснеет кожа лица и нарушается функция пищеварительного тракта. При постепенном увеличении дозы в течение 6 нед побочные реакции менее выражены и к ним развивается толерантность.

Никофураноза (тетраникотиноилфруктоза, Брадилан), эфир фруктозы и никотиновой кислоты, возможно, лучше переносится больными.

Клофибрат (Атромид; выпускается по 500 мг) ингибирует синтез липидов в печени, снижая уровень холестерина в плазме на 10-15%. У больных с гиперлипидемией 3 типа эффект может быть в два раза более выраженным. Клофибрат легко всасывается в пищеварительном тракте и в значительной степени связывается с плазменными протеинами. Его действие прекращается в результате метаболизма в печени, кроме того, он в неизмененном виде экскретируется с мочой. В количестве 500 мг его принимают 2-3 раза в день после еды. Побочные эффекты выражены слабо, но иногда развивается острая миалгия, особенно при гипопротеинемических состояниях, таких как нефротический синдром, когда концентрация свободного вещества необычно велика. Результаты контролируемого исследования с плацебо, в котором участвовали 15 475 больных, свидетельствуют о том, что при использовании клофибрата с целью первичной профилактики инфаркта миокарда частота развития инфарктов миокарда была на 25% ниже у больных, получавших активный препарат. Однако неожиданностью оказалось увеличение частоты летальных исходов от заболеваний, не связанных с ишемической болезнью сердца, что осталось без объяснения (доклад Комитета ведущих исследователей. Br. Heart J., 1978; Lancet, 1984). У больных, принимавших клофибрат, увеличивалась частота калькулезного холецистита, требовавшего хирургического лечения. При комбинированном применении с антикоагулянтами для приема внутрь, фуросемидом и производными сульфомочевины может происходить взаимодействие в результате их конкуренции с клофибратом за связь с плазменными альбуминами. В связи с этим увеличивается концентрация в крови фармакологически активных не связанных с белком соединений, что приводит к усилению эффектов указанных препаратов при назначении их в терапевтических дозах. Во многих странах клофибрат в качестве гиполипидемического средства запрещен для длительного применения.

Бензафибрат (Безалип) по действию сходен с клофибратом. Он снижает уровень в плазме триглицеридов и холестерина.

Пробукол (Лурселл) увеличивает экскрецию желчных кислот и снижает биосинтез холестерина, в результате чего уменьшается концентрация липидов в плазме как низкой, так и высокой плотности, обладающих протекторными свойствами. Обычно препарат хорошо переносится больными, но у некоторых из них развиваются расстройства со стороны пищеварительного тракта и боли в животе.

Лечение гиперлипидемии в зависимости от ее типа

Лечение при гиперлипидемии следует проводить с учетом некоторых общих положений. Во-первых, необходимо вначале попытаться воздействовать на любую патологию, способную вызывать нарушение липидного обмена, например сахарный диабет, гипотиреоз.

Во-вторых, корригируют диету: а) уменьшают количество потребляемых калорий при избыточной массе тела до ее нормализации (разумеется, необходимо уменьшить потребление алкоголя и жиров животного происхождения); прекращение употребления алкоголя сопровождается снижением уровня триглицеридов в крови; б) больные, у которых не снижается масса тела или она уже соответствует норме, должны употреблять в пищу меньшее количество жиров, жиры животного происхождения следует заменить на полиненасыщенные жиры или масла. Соблюдение специальной диеты, например исключение из нее яичного желтка, сладостей, мяса, необязательно, так как достаточно эффективно уменьшение потребления жиров.

В-третьих, при определенных типах гиперлипидемий рекомендуется проводить соответствующее лечение.

Тип 1 (иногда тип 5). Уменьшают количество пищевых жиров до 10% от общего количества потребляемых калорий, чего можно достичь частичной заменой жиров на триглицериды со средней длиной цепи, которые, не поступая в общий кровоток в составе хиломикронов, попадают непосредственно в печень через воротную систему.

Тип 2а. Обычно гиперлипидемия корригируется при соблюдении диеты, но при наследственной форме практически всегда необходимо назначать ионообменные смолы (холестирамин или колестипол), а часто и другие средства.

Типы 2б и 4. Как правило, больные страдают ожирением, диабетом, алкоголизмом, у них отмечаются погрешности в питании. Эти нарушения могут быть скорригированы при соблюдении диеты. В резистентных случаях дополнительно назначают никотиновую кислоту, клофибрат или безафибрат.

Тип 3. Обычно больным достаточно соблюдать диету, но иногда им приходится назначать высокоэффективные при этом типе гиперлипидемии препараты клофибрат или безафибрат. К трудно корригируемым относятся наследственные гиперлипидемии типа 2а и тяжело протекающие типы 3, 4 и 5; эти больные должны быть обследованы специалистом.

Что нужно сделать после прочтения этой статьи? Если Вы страдаете гиперлипидемией, в первую очередь постарайтесь изменить свой образ жизни, а затем по рекомендации врача подбирайте препарат. Если Вам за 40 и Вы не знаете свой холестериновый статус, не поленитесь сдать анализ крови. Возможно, своевременно начатое лечение гиперхолестеринемии станет важным методом профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Будьте здоровы!

Гиперлипопротеинемия II типа (гиперхолестеринемия) составляет около 30% случаев гиперлипидемии, связана со снижением катаболизма или усилением синтеза бета-липопротеинов.

Что провоцирует / Причины Гиперлипопротеинемии II типа

IIa тип гипербеталипопротеинемия наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Патогенез (что происходит?) во время Гиперлипопротеинемии II типа

Наследственная гиперлипопротеинемия IIа типа развивается в результате мутации гена ЛПНП-рецептора (0.2 % популяции) или гена апоВ (0.2 % популяции).

Симптомы Гиперлипопротеинемии II типа

Клинические проявления у гомозигот возникают в детском возрасте, у гетерозигот - в возрасте старше 30 лет. Характерны ксантомы в области ахиллова сухожилия, сухожилий разгибателей стоп и кистей, периорбитальные ксантелазмы. Нередко отмечаются признаки раннего атеросклероза, описаны случаи смерти от инфаркта миокарда в детском и юношеском возрасте.

Иногда сочетается с липидной дугой роговицы и ксантоматозом. Характеризуется высоким риском быстрого и раннего (даже на 2-3-м десятилетии жизни) развития атеросклероза или внезапной смерти.

Диагностика Гиперлипопротеинемии II типа

В крови повышено содержание beta-липопротеинов, резко увеличено количество холестерина, концентрация триглицеридов в норме, коэффициент холестерин: триглицериды более 1,5. Плазма крови после стояния в холодильнике в течение 12-24 ч остается прозрачной.

Лечение Гиперлипопротеинемии II типа

Лечение сводится к патогенетической коррекции метаболических и клинических синдромов.

Для больных с первичными и вторичными гиперлипопротеинемиями и нормальной массой тела рекомендуется 4-кратный прием пищи, при ожирении 5-6-кратный, т. к. редкие приемы пищи способствуют нарастанию массы тела, снижению толерантности к глюкозе, возникновению гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии. Основная калорийность рациона должна приходиться на первую половину дня. например, при 5-разовом питании 1-й завтрак должен составлять 25% суточный калорийности, 2-й завтрак, обед, полдник и ужин соответственно 15, 35, 10 и 15%. Проводится также общеукрепляющая терапия, при ожирении необходима достаточная физическая нагрузка.

При I типе гиперлипопротеинемии гепарин и другие средства гиполипидемического действия не оказывают эффекта. В педиатрической практике предпочтительнее применять препараты более мягкого действия: холестирамин, клофибрат и др. В ряде случаев для более легкой адаптации больного к диете на короткий срок назначают анорексигенные средства.

Эффективные методы лечения алипопротеинемий и гиполипопротеинемий не разработаны.

Семейная недостаточность липопротеинлипазы. Это редкое аутосомное рецес­сивное заболевание считают результатом отсутствия или резкого снижения актив­ности липопротеинлипазы. В результате этого нарушения блокируется метаболизм хиломикронов, что приводит к их чрезвычайному накоплению в плазме.

Клинические проявления. Патология проявляется обычно в мла­денчестве или детстве рецидивами приступов болей в животе. Они обусловливаются панкреатитом, связанным с резким повышением уровня хиломикронов в плазме.

Таблица 315-3. Характеристика первичных гиперлипопротеинемий, обусловленных мутацией одного гена

Генетическая аномалия	Первичный биохимический дефект	Липопротеины в плазме	Тип липо-протеинемии	Типичные клинические проявления	Тип липо-протеинемии у больных родственников
ксантомы	панкреа­тит	ранний атеро­склероз
Семейная недоста­точность липопротеин-липазы	Недостаточ­ность липопроте-инлипазы	Хиломикро­ны	I	Эруптивные	+
Семейная недоста­точность апопротеина C-II	Недостаточ­ность апопротеина C-II	Хиломикро­ны и ЛПОНП	1 или 5		+		1 или 5
Семейная гиперли­попротеинемия, тип 3	Аномальный апопротеин Е в ЛПОНП	Хиломикро­ны и ЛППП		Ксантелазмы бугорчатые на сги­бах ладонных по­верхностей		+	3, 2а, 2б или 4
Семейная гиперхо­лестеринемия	Недостаточ­ность рецепторов ЛПНП	ЛПНП	2а (редко 2б)	Ксантелазмы сухожильные		+	2а (редко 26)
Семейная гипертри­глицеридемия	Неизвестен	ЛПОНП (редко хило­микроны)	4 (редко 5)	(Эруптивные)	(+)	+	4 (редко 5)
Гиперлипидемия с липопротеинемией множественного типа (семейная комбиниро­ванная гиперлипиде­мия)	То же	ЛПНП и ЛПОНП	2а, 26 или 4 (редко 5)			+	2а, 26 или 4 (редко 5)

Таблица 315-4. Клинические состояния, сопровождающиеся вторичной гиперлипопротеинемией

Основное заболевание

В плазме повышен уровень

Тип липо-протеине-мии

Предполагаемый механизм гиперлипопротеинемии

Сопутствующие нарушения углеводного обмена

хило­мик­роны

ЛППП

ЛПОНП

ЛПНП

Эндокринные и метаболические

Сахарный диабет

+

+++

4 (редко 5)

Повышенная секреция ЛПОНП Замедлено разрушение ЛПОНП и хиломикронов из-за снижения активности липо-протеинлипазы

Болезнь фон Гирке (глико­геноз, I тип)

+

+++

4 (редко 5)

Повышенная секреция ЛПОНП Замедлено разрушение ЛПОНП и хиломикронов из-за снижения активности липо­протеидлипазы

Гипогликемия со сни­женной секрецией инсу­лина

Липодистрофии (врожден­ная и приобретенная формы) Синдром Кушинга

++ +

++

4 2а или 26

Повышенная секреция ЛПОНП Повышенная секреция ЛПОНП с превращением их в ЛПНП

Инсулинорезистент­ность То же

Половой инфантилизм с карликовостью (изолирован­ная недостаточность гормона роста)

++

++

То же

Недостаточность инсу­лина или инсулинорезис­тентность

Акромегалия

+

Повышенная секреция ЛПОНП

Инсулинорезистент­ность

Гипотиреоз

+

+++

2а (редко 3)

Замедлено разрушение ЛПОНП и ЛППП

Нервная анорексия

++

2а

Сниженная экскреция холе­стерина и желчных кислот с желчью

Синдром Вернера Острая интермиттирующая порфирия

++ ++

2а 2а

Неизвестен То же

То же

Вызываемые фармакологическими средствами

Алкоголь

+

+++

4 (редко 5)

Повышенная секреция ЛПОНП у лиц, генетически предрасположенных к гипер­триглицеридемии

Пероральные контрацеп­тивы

+

+++

4 (редко 5)

То же

» »

Глюкокортикоиды

+

++

2а или 2б

Повышенная секреция ЛПОНП с превращением их в ЛПНП

» »

Почечные

Уремия

+++

Замедлено разрушение ЛПОНП из-за снижения ак­тивности липопротеинлипазы

» »

Нефротический синдром

++

+++

2а или 2б

Повышенная секреция ЛПОНП Секреция ЛПНП печенью Замедлено разрушение ЛПОНП и ЛПНП

Печеночные

Первичный билиарный цир­роз и внепеченочная обструк­ция желчных путей

Повыше­ние уров­ней холе­стерина, фосфоли­пидов и ли­попротеина Х

Поступление холестерина и фосфолипидов желчи в кровь

Острый гепатит (нескоро­течный)

+++

Сниженная печеночная сек­реция лецитинхолестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ)

Гепатома

++

2а

Отсутствие ингибирования синтеза холестерина в пе­чени пищевым холестерином по принципу обратной связи

Иммунологические

Системная красная вол­чанка

++

IgG или IgM, связывающие гепарин и тем самым снижаю­щие активность липопротеин­липазы

Моноклональные гаммапа­тии (миелома, макроглобули­немия, лимфома)

++

++

++

3 или 4

IgG или IgM, образующие иммунные комплексы с остат­ками хиломикронов и/или ЛПОНП и тем самым тормо­зящие их разрушение

Вызываемые стрессом

Эмоциональный стресс, острый инфаркт миокарда, обширные ожоги, острый сеп­сис (грамотрицательная фло­ра) ^J

++

Повышенная секреция и за­медленное разрушение ЛПОНП

У больных периодически появляются эруптивные ксантомы: небольшие желтые папулы, часто окруженные эритематозным кольцом, преимущественно на коже ягодичной области и других испытывающих давление участках тела. Ксантомы образуются в результате отложения больших количеств хиломикроновых тригли­церидов в гистиоцитах кожи. Триглицериды откладываются также в фагоцитах ретикулоэндотелиальной системы, вызывая гепатомегалию, спленомегалию и ин­фильтрацию костного мозга пенистыми клетками. При резком повышении уровня хиломикронов в крови (т. е. при уровне триглицеридов в плазме выше 20 г/л) она приобретает молочно-желтый цвет, и ее называют липемичной. При обсле­довании офтальмоскопом видны белесая сетчатка и белые сосуды в ней, позво­ляющие диагностировать липемию сетчатки. Несмотря на резкое повышение содер­жания триглицеридов в плазме, развитие атеросклероза не ускоряется.

Патогенез. Больные представляют собой гомозиготы по мутации, пре­пятствующей нормальной экспрессии активности липопротеинлипазы. Первичный генетический дефект затрагивает, по-видимому, саму структуру фермента: количе­ство активатора липопротеинлипазы - апопротеин C-II - не изменено. Родители больного - облигатные гетерозиготы по дефекту липопротеинлипазы, но с клини­ческой точки зрения они здоровы. В результате недостаточности липопротеин­липазы у гомозигот хиломикроны не могут нормально метаболизироваться, поэтому после приема жирной пищи их уровень заметно повышается. Если у здорового человека хиломикроны исчезают из крови через 12 ч после еды, то у больного их высокий уровень сохраняется и через несколько суток на фоне голодания или потребления обезжиренной пищи.

Содержащиеся в крови хиломикроны, проходя через капилляры поджелудочной железы, вызывают ее воспаление. В просвете капилляров на них действуют небольшие количества липазы, просачивающейся из ткани железы. В результате частичного гид­ролиза триглицеридов и фосфолипидов хиломикронов образуются токсичные про­дукты, в том числе жирные кислоты и лизолецитин, разрушающие тканевые мембраны, в связи с чем усиливается высвобождение липазы из ацинарных клеток, что приводит в конце концов к острому приступу панкреатита.

Диагностика. Диагноз семейной недостаточности липопротеинлипазы следует предполагать при обнаружении липемической плазмы у лиц молодого воз­раста, голодавших не менее 12ч. Собранная в присутствии ЭДТА плазма после ночного стояния в холодильнике при 4 °С в этом случае приобретает характерный вид: сверху появляется белый сметанообразный слой (состоящий из хиломикро­нов), под которым находится прозрачная плазма. Диагноз семейной недостаточ­ности липопротеинлипазы подтверждается при электрофорезе, позволяющем обна­ружить липопротеинемию I типа. Диагноз подтверждают отсутствием повышения активности липопротеинлипазы в плазме после введения гепарина. У здорового человека внутривенное введение гепарина сопровождается высвобождением липо­протеинлипазы из мест ее связывания в эндотелии капилляров, поэтому в плазме повышается уровень фермента. С помощью гельэлектрофореза апопротеинов ЛПОНП у больных с недостаточностью липопротеинлипазы обнаруживают нор­мальное количество ее активатора - апопротеина C-II, что позволяет дифференци­ровать их от больных с близким нарушением - семейной недостаточностью апо­протеина C-II (см. далее).

Лечение. Симптоматика становится менее выраженной, если больного пере­водят на обезжиренную диету. Нужно сделать все возможное для поддержания уровня триглицеридов в плазме натощак ниже 10 г/л, чтобы предотвратить разви­тие панкреатита. Эмпирически установлено, что для предупреждения симптомати­ческой гиперлипемии больной взрослый человек должен постоянно потреблять жир в количестве менее 20 г/сут. Поскольку триглицериды со средней длиной цепи не включаются в хиломикроны, именно эти жиры и следует использовать в диете для обеспечения ее нормальной калорийности. Больной обязательно должен получать и жирорастворимые витамины.

Семейная недостаточность апопротеина C-II. Это редкое аутосомное рецес­сивное заболевание обусловлено отсутствием апопротеина C-II, необходимого ко­фактора липопротеинлипазы. Дефицит этого пептида приводит к функциональной недостаточности фермента и тем самым к возникновению синдрома, сходного с се­мейной недостаточностью липопротеинлипазы (см. ранее), хотя и не идентичного ей. Из-за дефицита апопротеина C-II липопротеинлипаза не активируется и в крови накапливаются два ее липопротеиновых субстрата: хиломикроны и ЛПОНП, что приводит к гипертриглицеридемии (липопротеинемия, тип 1 или 5). Это заболе­вание диагностируют у детей или взрослых при рецидивах приступов панкреатита или случайно обнаруживаемой «молочной» плазме. Диагноз подтверждают отсут­ствием апопротеина C-II при гельэлектрофорезе апопротеинов ЛПОНП. Перели­вание больным плазмы здорового человека, содержащей избыток апопротеина C-II, приводит к резкому снижению уровня триглицеридов. У гетерозигот, у кото­рых уровень апопротеина C-II снижен на 50 %, концентрация триглицеридов в плазме может быть несколько увеличена, но панкреатит не развивается. Лечение заключается в соблюдении в течение всей жизни больного диеты с ограниченным содержанием жира. При тяжелой форме панкреатита показано переливание одной - двух порций нормальной плазмы. Гомозигот по недостаточности апопротеина C-II обычно выявляют в более позднем возрасте, в их плазме содержатся большие количества ЛПОНП, а кожные эруптивные ксантомы у них появляются реже, чем у больных с семейной недостаточностью липопротеинлипазы. Причины этих клини­ческих различий не установлены.

Семейная гиперлипопротеинемия, тип 3. При этом врожденном заболевании в плазме повышены уровни как холестерина, так и триглицеридов. Это обуслов­лено накоплением в плазме остатков, образующихся в результате частичного раз­рушения ЛПОНП. Семейная гиперлипопротеинемия типа 3, называемая также семейной дисбеталипопротеинемией, передается как дефект одиночного гена, но для ее проявления требуются, по-видимому, участие факторов внешней среды и/или других генетических факторов (обсуждаемых далее).

Клинические проявления. Для больных лиц характерно отсутствие гиперлипидемии или каких-либо клинических симптомов до возраста 20 лет. Свое­образие клинической картине придают два вида кожных ксантом: полосатого ладонного ксантоматоза, проявляющегося оранжевой или желтой окраской сгибов на ладонных поверхностях и пальцах, и бугорчатые, или тубероэруптивные, ксан­томы, которые представляют собой выпуклые кожные образования размером от горошины до лимона. Бугорчатые ксантомы локализуются обычно над локтевыми и коленными суставами. Встречаются также ксантелазмы век, но они неспецифичны для этого заболевания (см. далее «Семейная гиперхолестеринемия»).

Для семейной гиперлипопротеинемии типа 3 характерно быстрое развитие вы­раженного атеросклероза коронарных и внутренних сонных артерий, брюшного отдела аорты и ее ветвей. Результатом служат ранние инфаркты миокарда, ин­сульты, перемежающаяся хромота и гангрена ног. У больных с клиническими проявлениями заболевания последние часто усиливаются при гипотиреозе, ожи­рении или сахарном диабете.

Патогенез. Гиперлипидемия обусловливается накоплением крупных липо­протеиновых частиц, содержащих как триглицериды, так и эфиры холестерина. Эти частицы представляют собой остатки хиломикронов, образующиеся при их катаболизме, и ЛППП, образующиеся при разрушении ЛПОНП под действием липопротеинлипазы. У здорового человека частицы остатков хиломикронов быстро поглощаются печенью и поэтому очень редко обнаруживаются в плазме. Часть ЛППП также захватывается печенью, а остальное их количество превращается в ЛПНП. У больных с гиперлипопротеинемией типа 3 поглощение ЛППП и остат­ков хиломикронов печенью заблокировано, эти липопротеины в большом количестве накапливаются в плазме и тканях, вызывая ксантоматоз и атеросклероз.

Мутация, определяющая заболевание, поражает ген, кодирующий структуру апопротеина Е - белка, который в норме содержится в ЛППП и остатках хило­микронов. Он с очень большим сродством связывает как рецептор остатков хило­микронов, так и рецептор ЛППП. Таким образом, апопротеин Е опосредует быстрое поглощение печенью обеих этих частиц. Ген апопротеина Е в популяции поли­морфен. Имеется три общих аллеля (Е 2 , Е 3 и Е 4), частота которых в популяции составляет примерно 0,12; 0,75 и 0,13. Каждый аллель определяет синтез особой формы апопротеина Е, которую можно обнаружить с помощью изоэлектрического фокусирования. Три аллеля создают шесть генотипов: E 2 /E 2 , Е 3 /Е 3 , Е 4 /Е 4 , Е 2 /Е 3 , Е 2 /Е 4 и Е 3 /Е 4 . Гиперлипопротеинемия типа 3 встречается только у лиц, гомози­готных по аллелю Е 2 (генотип Е 2 /Е 2). У белка, кодируемого аллелем Е 2 , нарушена способность связываться с печеночными рецепторами, опосредующими захват остатков хиломикронов и ЛППП. В результате эти частицы накапливаются в плазме.

Частота генотипа Е2/Е 2 среди населения составляет примерно 1:100. Однако гиперлипопротеинемия типа 3 встречается с частотой только 1:10 000. Таким обра­зом, лишь у 1 % лиц с генотипом E 2 /E 2 выявляют симптомы заболевания. По-видимому, большинство гомозигот по аллелю Е 2 обладает определенной способно­стью компенсировать дефект апопротеина Е, так как другие апопротеины, например В 48 и В 100, также опосредуют связывание с печеночными рецепторами, хотя и менее эффективно, чем апопротеин Е. Семейная гиперлипопротеинемия типа 3 встречается лишь у тех лиц, которые не только гомозиготны по аллелю Е 2 , но и не способны компенсировать нарушенную функцию Е-белка. Неспособность к ком­пенсации может определяться независимым наследованием другого дефекта мета­болизма липопротеинов, такого как семейная гиперхолестеринемия или гиперлипо­протеинемия множественного типа (см. далее). Если человек гетерозиготен по одному из этих доминантных заболеваний и в то же время гомозиготен по аллелю Е 2 , то у него проявится синдром гиперлипопротеинемии типа 3. Экспрессию гипер­липопротеинемии у человека с генотипом Е 2 /E 2 вызовет также гипотиреоз, сахар­ный диабет или ожирение. Следует подчеркнуть, что у гетерозигот по аллелю Е 2 никогда не развивается клинический синдром семейной гиперлипопротеинемии типа 3.

Диагностика. Диагноз предполагают при обнаружении ладонных или бугорчатых ксантом у больных с повышенными уровнями в плазме как холестерина, так и триглицеридов. Ксантомы появляются примерно у 80 % больных с симптома­ми заболевания. О нем следует думать и в случае умеренного повышения в плазме уровней холестерина и триглицеридов, причем тогда, когда их абсолютные коли­чества почти одинаковы (например, уровни и холестерина и триглицеридов состав­ляют примерно 3000 мг/л). Это, однако, не всегда так, особенно при обострении болезни, когда содержание триглицеридов в плазме может увеличиваться в большей степени, чем холестерина.

Диагноз подтверждается результатами электрофореза липопротеинов (липопротеинемия типа 3), когда появляется так называемая широкая бета-полоса. Она обусловливается присутствием остатков хиломикронов и ЛППП. Окончательно диагноз устанавливают в специализированных лабораториях с помощью двух мето­дов. Во-первых, можно провести ультрацентрифугирование плазмы с исследованием химического состава фракции ЛПОНП. У больных в ней содержатся ЛППП и остатки хиломикронов при относительно высоком отношении холестерина к три­глицеридам. Во-вторых, в правильности диагноза можно убедиться, обнаружив гомозиготность по аллелю Е 2 при изоэлектрической фокусировке белков, экстраги­рованных из частиц остатков.

Лечение. Необходимо тщательно обследовать больного на предмет выяв­ления скрытого гипотиреоза, включая определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в плазме. При обнаружении гипотиреоза назначают левотироксин. Это лечение сопровождается резким снижением уровня липидов у больного с гипо­тиреозом. Кроме того, следует всячески пытаться уменьшить ожирение и компен­сировать сахарный диабет диетой и инсулином. При безуспешности этих меро­приятий больному с гиперлипопротеинемией типа 3 назначают клофибрат, который вызывает резкое и стойкое снижение уровней липидов в плазме.

Семейная гиперхолестеринемия. Это распространенное аутосомное доминант­ное заболевание регистрируется примерно у 1 из каждых 500 человек. Оно обуслов­ливается мутацией гена рецептора ЛПНП. У гетерозигот обнаруживают дву- и трехкратное повышение уровня общего холестерина в плазме, что считают резуль­татом увеличения количества ЛПНП. У больных с двумя мутантными генами ре­цептора ЛПНП (семейная гомозиготная гиперхолестеринемия) содержание холе­стерина ЛПНП в плазме увеличивается в б-8 раз.

Клинические проявления. Гетерозиготы с семейной гиперхолесте­ринемией могут быть выявлены уже при рождении, так как в их пуповинной крови содержание ЛПНП и, следовательно, общего холестерина увеличено в 2-3 раза. Повышенный уровень ЛПНП в плазме сохраняется на протяжении всей жизни больного, но симптомы появляются обычно лишь в возрасте после 20-30 лет. Наиболее важной особенностью служит преждевременное и ускоренное развитие коронарного атеросклероза. Инфаркт миокарда наступает в возрасте 20-30 лет, и пик его частоты регистрируется в возрасте после 30-40 лет. Среди больных в возрасте 60 лет примерно 85 % оказываются перенесшими инфаркт миокарда. У женщин его частота также увеличивается, но средний возраст начала его появ­ления у них на 10 лет больше, чем у мужчин. Гетерозиготы по этому дефекту составляют примерно 5 % от всех больных с инфарктом миокарда.

Второе заметное клиническое проявление гетерозиготности по этому дефекту заключается в сухожильных ксантомах. Они представляют собой узловатые вздутия обычно по ходу ахиллова и других сухожилий около коленного и локтевого суста­вов и по тыльной стороне кисти. Ксантомы образуются в результате отложений эфиров холестерина из ЛПНП в тканевых макрофагах. Макрофаги переполняются липидными каплями и превращаются в пенистые клетки. Холестерин откладывается также в мягких тканях век, образуя ксантелазмы, и в роговице, образуя роговичную дугу. Если сухожильные ксантомы имеют диагностическое значение при семейной гиперхолестеринемии, то ксантелазмы и роговичные дуги встречаются и у многих здоровых взрослых лиц. Частота сухожильных ксантом при семейной гиперхолесте­ринемии с возрастом увеличивается, и они встречаются примерно у 75 % гетеро­зигот по этому дефекту. Отсутствие сухожильных ксантом, естественно, не исклю­чает семейной гиперхолестеринемии.

Примерно один человек из миллиона среди всей популяции наследует обе копии гена семейной гиперхолестеринемии и является гомозиготой по этому де­фекту. Уровень ЛПНП в плазме при этом значительно повышен с самого рожде­ния. Уже у новорожденных часто, а к возрасту 6 лет всегда определяется своеоб­разный тип ладонных кожных ксантом. Они представляют собой возвышающиеся желтые плоские образования в травмируемых участках кожи, например в области коленных, локтевых суставов и ягодиц. Почти всегда они развиваются в межпаль­цевых промежутках кисти, особенно между I и II пальцами. Характерны также сухожильные ксантомы, роговичные дуги и ксантелазмы. Атеросклероз коронарных артерий часто клинически проявляется еще в возрасте до 10 лет, а инфаркт мио­карда даже в возрасте 18 мес. Кроме того, отложения холестерина в аортальном клапане могут вызывать симптомы стеноза аорты. Обычно гомозиготы умирают от инфаркта миокарда в возрасте до 20 лет.

При семейной гиперхолестеринемии частота ожирения и сахарного диабета не увеличивается, у больных масса тела, как правило, даже меньше нормы.

Патогенез. Первичный дефект локализуется в гене рецептора ЛПНП. Эксперименты на культивируемых клетках позволили выявить в этом локусе не менее 12 мутантных аллелей, которые можно объединить в три класса. При наибо­лее частом из них, называемом рецептороотрицательным, продукт гена лишен функциональной активности. При втором по частоте-рецептородефектном- рецептор обладает всего 1-10 % нормальной связывающей способности по отно­шению к ЛПНП. При третьем, характеризующемся нарушенной интернализацией, образуется рецептор, связывающий ЛПНП, но не осуществляющий перенос свя­занного липопротеина внутрь клетки. Этот редкий аллель и обусловливает так называемый дефект интернализации. Гомозиготы обладают двумя мутантными аллелями в локусе рецептора ЛПНП, и поэтому их клетки полностью или почти полностью не способны связывать или поглощать ЛПНП. У гетерозигот локус рецептора ЛПНП содержит один нормальный и один мутантный аллели, поэтому их клетки могут связывать и поглощать ЛПНП с интенсивностью примерно, вдвое меньшей, чем в норме.

Из-за сниженной активности рецепторов ЛПНП катаболизм этих липопротеи­нов блокируется, и их количество в плазме увеличивается пропорционально сни­жению функции рецепторов. У гомозигот не только блокируется катаболизм, но и повышается продукция ЛПНП, что считают результатом отсутствия рецепторов ЛПНП на клетках печени. Печень теряет способность удалять ЛППП из плазмы с нормальной скоростью, а в результате большее их количество превращается в ЛПНП. Эта гиперпродукция ЛПНП наряду с неэффективностью их катаболизма и обусловливает высокие уровни липопротеинов этого класса у больных. Повы­шение уровня ЛПНП приводит к большему их захвату клетками-«чистильщиками», которые, накапливаясь в разных участках, образуют ксантомы.

Ускорение атеросклеротического процесса в коронарных артериях при семей­ной гиперхолестеринемии также обусловлено высоким уровнем ЛПНП, которые чрезмерно инфильтрируют сосудистые стенки при повреждении эндотелия. Большие количества ЛПНП, проникшие в интерстиций артериальной стенки, оказываются недоступными для клеток-«чистильщиков», и, в конце концов, развивается атеро­склероз. Высокие уровни ЛПНП могут ускорять также агрегацию тромбоцитов в участках повреждения эндотелия, способствуя тем самым увеличению размеров атеросклеротической бляшки (см. гл. 195).

Диагностика. Гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию предпо­лагают при обнаружении изолированного повышения уровня холестерина в плазме на фоне неизмененной концентрации триглицеридов. Изолированное повышение уровня холестерина обычно обусловливается увеличением концентрации только ЛПНП (тип 2а). Однако у большинства лиц с гиперлипопротеинемией типа 2а семейная гиперхолестеринемия отсутствует. У них определяется особая форма полигенной гиперхолестеринемии, занимающей верхнее плато на колоколообразной кривой распределения величин холестеринемии в общей популяции (см. далее «Полигенная гиперхолестеринемия»). Гиперлипопротеинемия типа 2а сопровождает также гиперлипидемию множественного типа (см. далее). Кроме того, она может быть симптомом разнообразных метаболических нарушений, включая гипотиреоз и нефротический синдром (см. табл. 315-4).

Гетерозигот по семейной гиперхолестеринемии можно отличить от лиц с поли­генной гиперхолестеринемией и липидемией множественного типа по нескольким признакам. Во-первых, при семейной гиперхолестеринемии уровень холестерина в плазме обычно выше. Его концентрация 3500-4000 мг/л с большей вероят­ностью указывает на гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию, чем на другие аномалии. Однако у многих больных с гетерозиготной семейной гиперхолестери­немией уровень холестерина составляет всего 2850-3500 мг/л, что не позволяет исключить другую патологию. Во-вторых, сухожильные ксантомы позволяют фак­тически отбросить сомнения в диагнозе семейной гиперхолестеринемии, так как у больных с другими формами гиперлипидемий они обычно отсутствуют. В-третьих, в случае сомнений в диагнозе необходимо обследовать других членов семьи. При семейной гиперхолестеринемии у половины родственников первой степени родства обнаруживают повышенный уровень холестерина в плазме. Гиперхолестеринемия у родственников особенно информативна, если ее обнаруживают у детей, поскольку повышение уровня холестерина в детском возрасте патогномонично для семейной гиперхолестеринемии.

Примерно у 10 % гетерозигот по семейной гиперхолестеринемии в плазме одновременно повышается уровень триглицеридов (тип 26). В этих случаях бо­лезнь трудно отдифференцировать от гиперлипидемии множественного типа. Суще­ственную помощь в дифференциальной диагностике оказывают сухожильные ксан­томы или выявление гиперхолестеринемии у детей из семьи больного.

Диагностика гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, как правило, не вызывает трудностей, если врач хорошо знаком с клинической картиной болез­ни. Большинство больных еще в детстве попадают к дерматологу из-за кожных ксантом. Иногда к врачу обращаются лишь после появления признаков стено­кардии или начала обмороков, обусловленных ксантоматозным стенозом аорты. Уровень холестерина выше 6000 мг/л при нормальном содержании триглицеридов и отсутствии желтухи у детей - очень существенный диагностический признак. У обоих родителей должны были бы быть повышены уровни холестерина и определяться другие признаки гетерозиготной семейной гиперхолестери­немии.

В специализированных лабораториях диагноз как гетерозиготной, так и гомо­зиготной семейной гиперхолестеринемии может быть установлен путем прямого определения числа рецепторов ЛПНП на культивируемых фибробластах кожи или свежевыделенных лимфоцитах крови. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия диагностируется in utero по отсутствию рецепторов ЛПНП на культивируемых клетках амниотической жидкости. Мутантные гены рецептора ЛПНП можно иден­тифицировать непосредственно в геномной ДНК больного, используя рестрикты и так называемые southern-блоты (см. гл. 58).

Лечение. Поскольку атеросклероз при этом заболевании обусловливается продолжительным повышением уровня ЛПНП в плазме, необходимо предпринимать любые попытки к его нормализации. Больных следует перевести на диету с низким содержанием холестерина и насыщенных жиров и высоким уровнем полиненасы­щенных жиров. Это означает обычно исключение из нее молока, сливочного масла, сыра, шоколада, крабов и жирного мяса и добавление полиненасыщенных расти­тельных масел, таких как кукурузное и подсолнечное. В этом случае уровень холестерина в плазме у гетерозигот снижается на 10-15 %.

Если с помощью диеты не удается нормализовать содержание холестерина, следует добавлять смолы, связывающие желчные кислоты, такие как холестирамин. Они захватывают желчные кислоты, экскретируемые печенью в кишечник, и пре­пятствуют их обратному всасыванию. Печень реагирует на уменьшение количества желчных кислот превращением в них дополнительных количеств холестерина. Это сопровождается повышением синтеза рецепторов ЛПНП в печени, что в свою оче­редь вызывает снижение уровня ЛПНП в плазме. К сожалению, бальные реаги­руют на уменьшение желчных кислот повышением синтеза и холестерина в печени, что в конечном счете ограничивает долговременную эффективность лечения с по­мощью секвестрантов желчных кислот. При сочетании диеты со смолами, связы­вающими желчные кислоты, уровень холестерина в плазме гетерозигот обычно снижается на 15-20 %. Вводя дополнительно никотиновую кислоту, можно умень­шить компенсаторное усиление печеночного синтеза холестерина и тем самым еще больше снизить его концентрацию в плазме. К основным побочным эффектам смол, связывающих желчные кислоты, относятся вздутие кишечника, спазмы и запоры. Главные побочные эффекты никотиновой кислоты связаны с ее гепатоток­сичностью. У большинства больных она вызывает также приливы крови к голове и головную боль. Для лечения при семейной гиперхолестеринемии применяют и пробукол. Механизм его действия неизвестен.

Большие надежды в лечении больных с гиперхолестеринемией связывают с новым классом экспериментальных лекарственных средств. Они ингибируют З-гидрокси-3-метилглютарилкофермент А-редуктазу - один из ферментов на пути биосинтеза холестерина. При снижении синтеза холестерина уменьшается про­дукция ЛПНП и увеличивается их клиренс печенью вследствие повышения про­дукции рецепторов ЛПНП. Сочетание этих эффектов приводит к снижению уровня холестерина в плазме на 30-50 %. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы еще более эффективны, если вводятся вместе со смолами, связывающими желчные кислоты (холестирамин). Один из ингибиторов (мевинолин) проходит клинические испы­тания.

Умеренное или значительное снижение уровня холестерина в плазме у гете­розигот часто происходит после наложения кишечного анастомоза в обход под­вздошной кишки. Эта операция вызывает тот же эффект, что и смолы, т. е. она провоцирует ускорение выведения желчных кислот с калом. Она может быть пока­зана больным, которые не переносят лекарственного лечения.

Гомозиготы обычно труднее поддаются лечению, по-видимому, потому, что у них не может увеличиться продукция рецепторов ЛПНП. Сочетанное лечение (диета, связывающие желчные кислоты смолы и никотиновая кислота) в целом малоэффективно. У нескольких детей удалось добиться успеха путем наложения портокавального анастомоза. Однако этот способ лечения все еще апробируется. У всех гомозигот уровень холестерина снижается при плазмообменной терапии, проводимой с месячными интервалами. (Форменные элементы крови при этом отделяются центрифугированием.) После каждой процедуры плазмообмена содер­жание холестерина в плазме уменьшается примерно до 3000 мг/л, а затем в течение 4 нед постепенно возвращается к исходному уровню. При доступности необхо­димого оборудования плазмообмен служит методом выбора в лечении гомозигот. У одного ребенка была пересажена печень, что обеспечило появление рецепторов ЛПНП и снизило уровень ЛПНП на 80 %.

Семейная гипертриглицеридемия. Это часто встречающаяся аутосомно-доми­нантная аномалия сопровождается повышением уровня ЛПОНП в плазме, что при­водит к гипертриглицеридемии.

Клинические проявления. Гипертриглицеридемия появляется обычно не ранее чем в пубертатном или постпубертатном периоде. Затем уровень триглицеридов в плазме натощак повышается до 2000-5000 мг/л (липопротеинемия, тип 4). Обычно выявляют триаду: ожирение, гипергликемию и гиперинсули­немию. Часто присоединяются гипертензия и гиперурикемия.

Частота атеросклероза увеличивается. По результатам одного из исследований, больные с семейной гипертриглицеридемией составляют 6 % всех лиц с инфарктом миокарда. Однако не доказано, что гипертриглицеридемия сама по себе способст­вует атеросклерозу. Как уже отмечалось, часто это заболевание сопровождается диабетом, ожирением и гипертензией. Каждая из этих патологий могла бы сама по себе способствовать развитию атеросклероза. Для семейной гипертриглицери­демии ксантомы нехарактерны.

Слабая или умеренная гипертриглицеридемия может резко усиливаться при действии разнообразных провоцирующих факторов. К ним относятся некомпен­сируемый сахарный диабет, злоупотребление алкоголем, прием противозачаточных пилюль, содержащих эстрогены, и гипотиреоз. В каждом случае уровень тригли­церидов в плазме может превышать 10 г/л. В периоды обострений у больных разви­вается смешанная гиперлипидемия, т.е. увеличивается концентрация как ЛПОНП, так и хиломикронов (липопротеинемия, тип 5). Высокий уровень хиломикронов предрасполагает к образованию эруптивных ксантом и развитию панкреатита. После устранения эффекта привходящих факторов хиломикроноподобные частицы из плазмы исчезают и концентрация триглицеридов возвра­щается к исходному уровню.

У отдельных больных из некоторых семей тяжелая форма смешанной гипер­липидемии развивается даже при отсутствии известных осложняющих факторов. В этих случаях говорят о так называемой семейной гиперлипидемии типа 5. У дру­гих членов той же семьи может быть лишь легкая форма заболевания с умеренной гипертриглицеридемией без гиперхиломикронемии (тип 4).

Патогенез. Семейная гипертриглицеридемия наследуется как аутосомный доминантный признак, что означает мутацию одиночного гена. Однако природа мутантного гена и механизм, посредством которого он обусловливает гипертригли­церидемию, не выяснены. Вероятно, это заболевание генетически гетерогенно, т. е. фенотип гипертриглицеридемии в разных семьях может обусловливаться разными мутациями.

У некоторых больных основной дефект заключается, по-видимому, в наруше­нии катаболизма триглицеридов ЛПОНП. При ускорении продукции ЛПОНП вслед­ствие ожирения или диабета не происходит пропорционального увеличения их катаболизма и развивается гипертриглицеридемия. Причина нарушения катаболиз­ма неясна. После введения гепарина активность липопротеинлипазы в плазме, как и в норме, увеличивается, а нарушений структуры липопротеинов обнаружить не удается.

Увеличение частоты диабета и ожирения при этом синдроме считается слу­чайным и связанным с тем, что оба состояния обычно сопровождаются увели­чением продукции ЛПОНП и, следовательно, усиливают гипертриглицеридемию. При семейных обследованиях выявляют родственников больного, страдающих диабетом без гипертриглицеридемии и триглицеридемией без диабета, что указы­вает на независимое наследование этих заболеваний. При одновременном насле­довании генов диабета и гиперхолестеринемии последняя становится более выра­женной, и больные с большей вероятностью обратят на себя внимание медиков. Точно так же у больных с семейной триглицеридемией и нормальной массой тела уровень триглицеридов в плазме повышен в меньшей степени, чем при сочетании этого заболевания с ожирением, поэтому они реже обращают на себя внимание врача. При ожирении гипертриглицеридемия усиливается и вероятность ее обнару­жения повышается.

Диагностика. О возможности семейной гипертриглицеридемии следует думать при умеренном повышении уровня триглицеридов в плазме на фоне нор­мального содержания холестерина. У большинства больных плазма на вид прозрач­на или слегка мутновата. После стояния в холодильнике в течение ночи хило­микроны обычно не образуют верхнего слоя. При электрофорезе плазмы обнару­живается увеличение пре--фракции (липопротеинемия, тип 4). Как уже упомина­лось, у некоторых больных может быть резко выражена гипертриглицеридемия на фоне увеличенного количества хиломикронов и ЛПОНП. В этих случаях при хра­нении плазмы в холодильнике в течение ночи в ней образуется верхний сметанообразный слой (хиломикроны) над мутным (ЛПОНП) содержимым пробирки (липопротеинемия, тип 5).

В каждом отдельном случае повышения уровня ЛПОНП независимо от сопут­ствующего повышения уровня хиломикронов довольно трудно решить, страдает ли больной семейной гипертриглицеридемией или гипертриглицеридемия у него обус­ловлена каким-то другим генетическим или приобретенным дефектом, например гиперлипидемией смешанного типа или спорадической гипертриглицеридемией.

В типичных случаях семейной гипертриглицеридемии у половины родственников первой степени родства выявляют гипертриглицеридемию, но не е изолированной гиперхолестеринемией. Определение уровня липидов в плазме у детей в этом случае бесполезно, так как заболевание, как правило, не проявляется до пубертатного возраста.

Лечение. Следует попытаться уменьшить эффект всех осложняющих состояний. При ожирении ограничивают калорийность потребляемой пищи. Необ­ходимо также уменьшить содержание в ней насыщенных жиров. Алкоголь и пероральные контрацептивы должны быть исключены. При сахарном диабете тре­буется соответствующее интенсивное лечение. Необходимо определить функцию щитовидной железы и при обнаружении гипотиреоза провести соответствующее лечение. При неэффективности всех этих методов можно назначить никотиновую кислоту или гемфиброзил, которые помогают некоторым больным. Механизм дей­ствия этих препаратов недостаточно ясен. У больных с резко выраженной гипер­триглицеридемией часто очень эффективной оказывается диета, в которую вклю­чен рыбий жир.

Гиперлипидемия множественного типа. Эта частая патология, называемая также семейной комбинированной гиперлипидемией, наследуется как аутосомный доминантный признак. У больных из одной семьи обнаруживают, как правило, один из трех разных типов липопротеинемий: гиперхолестеринемию (тип 2а), гипертриглицеридемию (тип 4) или и то и другое одновременно (тип 2б).

Клинические проявления. В детстве гиперлипидемия отсутствует. Повышение уровня холестерина и/или триглицеридов в плазме обнаруживается в пубертатном возрасте и сохраняется на протяжении всей жизни больного. Обычно степень повышения уровня липидов невелика и непостоянна, так что у больных при одном обследовании может быть выявлено лишь некоторое увеличение количества холестерина, а при другом - на этом фоне лишь повышение уровня триглицеридов. Ксантомы не образуются. Однако развивается преждевременный атеросклероз, а частота инфаркта миокарда в среднем возрасте увеличивается независимо от пола больного.

В семейном анамнезе часто есть указания на раннее заболевание коронарных артерий. Гиперлипидемию смешанного типа обнаруживают примерно у 10 % всех больных с инфарктом миокарда. Частота ожирения, гиперурикемии и нарушения толерантности к глюкозе повышена, особенно у больных с гипертриглицеридемией. Однако эта связь не столь выражена, как при семейной гипертриглицеридемии.

Патогенез. Заболевание наследуется как аутосомный доминантный при­знак, что означает мутацию одиночного гена. При семейных обследованиях обна­руживают гиперлипидемию примерно у половины родственников больного первой степени родства. Однако уровень липидов в крови у разных больных из одной и той же семьи варьирует так же, как и у одного и того же больного в разное время. Примерно у 1/3 родственников, страдающих гиперлипидемией, выявляют гиперхоле­стеринемию (липопротеинемия, тип 2а), у 1/3-гипертриглицеридемию (тип 4) и у 1/3-гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию одновременно (тип 2б). У большинства больных родственников уровень липидов в плазме чуть выше 95-й перцентили от уровня в общей популяции и периодически оказывается в пределах нормы.

Несмотря на то что степень генетической гетерогенности (если она есть) и природа первичного биохимического нарушения остаются неизвестными, у больных повышена скорость секреции ЛПОНП печенью. В зависимости от взаимодействия факторов, регулирующих эффективность превращения ЛПОНП в ЛПНП и катабо­лизма ЛПНП, гиперпродукция ЛПОНП может проявляться повышением уровня либо самих ЛПОНП (гипертриглицеридемия), либо ЛПНП (гиперхолестеринемия), либо тех и других. Диабет, алкоголизм и гипотиреоз усиливают выраженность гиперлипидемии.

Диагностика. Не существует ни клинических, ни лабораторных методов, которые позволили бы с уверенностью диагностировать гиперлипидемию множе­ственного типа у больного с гиперлипидемией. Любая из липопротеинемий (типы 2а, 26 и 4) может сопровождать другие состояния (см. табл. 315-3 и 315-4). Однако гиперлипидемию множественного типа следует подозревать у каждого больного с легкой степенью гиперлипопротеинемии, тип которой меняется во времени. Диаг­ноз подтверждается при обнаружении разных липопротеинемий у родственников больного. Сухожильные ксантомы у больного или его родственников или гипер­холестеринемия у его родственников в возрасте до 10 лет позволяют исключить этот диагноз.

Лечение. Лечение должно быть направлено на снижение уровня преиму­щественно повышенного в момент обследования типа липидов. Показаны обычные мероприятия, такие как уменьшение массы тела, ограничение насыщенного жира и холестерина в диете и исключение алкоголя и пероральных контрацептивов. Повышенный уровень триглицеридов может снижаться под действием никотиновой кислоты или гемфиброзила. При изолированном повышении уровня холестерина следует назначить смолы, связывающие желчные кислоты. Однако у некоторых больных снижение уровня холестерина вследствие этих мероприятий сопровожда­ется повышением уровня триглицеридов.