ИОНИЗИРОВАННЫЙ КАЛЬЦИЙ, СЕРДЦЕ И ФУНКЦИИ ГЕМОДИНАМИКИ

Ион кальция абсолютно необходим для нормального процесса сокращения миокарда. Это было установлено более 100 лет назад Ringer, а досконально изучено McLean and Hastings в 1934 году, когда они показали, что кальций увеличивает сократительную способность изолированного сердца амфибии. В клинике использование препаратов кальция широко распространено: в Massachusets General Hospital ежегодно используется более 30000 доз кальция, эквивалентных одной ампуле. Соли кальция обладают положительным инотропным эффектом, а также влияют на тонус гладкой мускулатуры сосудов. В связи с тем, что ион кальция необходим для сокращения гладких мышц сосудов, он участвует в регуляции артериального давления путем действия на периферические сосуды, что определяет как полезные, так и вредные стороны применения кальция. Это может быть очень важным при наличии у больного гиперкалиемии и гиперкальциемии.
Цель данной публикации - предоставить обзор современных взглядов на ионизированный кальций крови, его измерений и их интерпретаций, влияния кальция на сердце и периферические сосуды, а также на ограничения и области применения кальция в терапии. Хотя блокаторы кальциевых каналов в данный момент пристально изучаются в связи с их важными фармакодинамическими эффектами при лечении многих сердечно-сосудистых заболеваний, данная проблема не является темой настоящего обзора.

Концентрация общего кальция и концентрация ионизированного кальция.

Кальций, находящийся в крови - это источник внеклеточного кальция, который способен взаимодействовать с клетками. Кальций в крови находится в нескольких формах: связанный (или в комплексе) и свободный (или ионизированный). Это деление представляет определенный физиологический интерес, поскольку только ионизированная форма физиологически активна, как это впервые показали McLean и Hustings в 1934 году. Эти авторы сделали вывод, что ионизированный кальций необходим для ритмичной механической активности изолируемого перфузируемого сердца лягушки. Четыре десятилетия спустя это было подтверждено на изолированном сердце собаки, когда было показано, что хотя одновременная инфузия кальция глюконата и цитрата натрия повышали общую концентрацию кальция в сыворотке крови, уровень ионизированного кальция и сократительная способность миокарда параллельно снижались.
Данная работа также привела к получению номограммы, которая стала краеугольным камнем в клинической оценке концентраций ионизированного кальция в сыворотке. Эта номограмма позволяет получить концентрации ионизированного кальция при известной общей концентрации кальция и общей концентрации белка, предполагая, что рН равно 7.35 и отношение альбумины/глобулины составляет 1.8. В настоящее время, в связи с тем, что прямое измерение концентрации ионов кальция не везде доступно, такая или подобная номограммы могут помочь оценить концентрацию ионизированного кальция у больных как терапевтического, так и хирургического профиля. Данная методика до сих пор используется для оценки кальциевого гомеостаза. Однако, в связи с возможными отклонениями в балансе кальция возможны неточности. Измерение концентраций ионизированного кальция необходимы для понимания влияния на гемодинамику гипер- или гипокальциемии.

Клиническое определение ионизированного кальция в крови

Ионизированный кальций плазмы может быть определен двумя способами: непрямым, как корреляция либо с общей концентрацией кальция при помощи номограммы, либо с продолжительностью интервала P-Q ЭКГ или прямым способом, с помощью селективной системы электродов.
Непрямые методы дают весьма приблизительные результаты, которые могут правильно, а могут и неправильно отражать количество ионов кальция у данного конкретного больного. При использовании номограмм во внимание принимается корреляция между ионизированной и неионизированной формами кальция в организме. Однако на нескольких группах больных было доказано, что данные показатели могут изменяться независимо друг от друга, что и определяет разницу между результатами подсчета кальция по номограммам и результатом его прямого измерения. Хотя на протяжении десятилетий корреляция между продолжительностью сегмента ST ЭКГ и концентрацией кальция в крови больного подтверждалась при обследованиях больных с хроническим нарушениями кальциевого обмена, острые изменения концентрации кальция в крови больных не могут быть точно определены по изменениям интервала Q-T, как это доказано в клинике и в эксперименте. Только прямое измерение концентрации ионов кальция может обеспечить картину ионного статуса больного, что очень часто необходимо при лечении больного.

Система электродов для определения кальция

Как и другие часто исследуемые электролиты (натрий, калий и ионы водорода), активность иона кальция в образцах цельной крови, плазмы, сыворотки и водных растворов может быть измерена с помощью системы электродов, которые являются высокоспецифичными и чувствительными к данному иону. Детальное описание ион-селективных электродов находится вне пределов настоящего обзора, но общие вопросы конструкции электродов и их функции будут обсуждены здесь.
Кальциевая ион-селективная система электродов состоит из ион-селективной мембраны и внешнего стандартного электрода, оба присоединяются к вольтметру со шкалой с высоким входным импендансом. Поскольку оба электрода также находятся в контакте с раствором, содержащим электролиты, система является электрической цепью.
Любая ион-селективная мембрана генерирует мембранный потенциал. Потенциал диффузии, который формируется неравными скоростями диффузии заряженных частиц электролита, был описан более ста лет назад. Электрохимические свойства мембран были открыты в 1890 году, при этом использовалась концепция полупроницаемой мембраны, то есть такой мембраны, которая проницаема для определенного вида ионов и ни для какого другого. Мембранная теория электрохимии клеток и тканей была разработана в начале столетия, и до сих пор она остается основой концепции биоэлектрических потенциалов. Исследование компактных твердых мембран привело к изобретению селективного на ионы водорода стекла и изобретению водородного электрода в 1920-е годы. В настоящее время теоретические аспекты применения этого электрода и его практическое использование хорошо изучены и разработаны. Кальциевый электрод был изобретен в 1898 году, в течение последних пятидесяти лет были разработаны еще несколько типов электродов. Эти электроды практически не используются в связи с их низкой селективностью и низкой стабильностью в белковосодержащих растворах. Кальциевый электрод, пригодный для медико-биологических исследований, был изобретен в 1967 году.
Механизм действия кальциевого электрода такой же, как и у электрода для измерения рН - это механизм ионного обмена, который включает в себя прохождение через мембрану свободной фракции ионов в омывающий раствор.
Кальциевая селективная мембрана разделяет два неорганических раствора, содержащих кальций: один из них, раствор хлорида кальция, известного и постоянного состава называется внутренним заполняющим раствором, в который погружен хлор-серебряный электрод с серебряным покрытием (внутренний калибровочный элемент) и другой раствор - это образец, в котором необходимо измерить активность иона кальция в присутствии других ионов. Кальциевый электрод был изобретен в 1967 году и прекрасно подходит для клинического исследования различных жидкостей, то есть кальций-селективная мембрана пригодна для исследования вязких органических жидкостей. Органические жидкости, содержащие кальций, растворяются в специальном органическим растворителе. Другие органические производные кальция с высоким молекулярным весом растворяются в поливиниловой матрице, что значительно увеличивает чувствительность электродов. Конструкция электродов также была усовершенствована.
Внутри каждой фазы, водного раствора и мембраны, существует электронейтральность, то есть одинаковое количество положительно и отрицательно заряженных частиц. В противоположность этому, при наличии органической мембраны и неорганического раствора электролитов, уравнение заряда смещается, поскольку ионы кальция на мембране и ионы кальция в водной фазе среды могут свободно обмениваться, органофильные фосфат-ионы имеют сродство к мембране, поскольку в воде они нерастворимы и неподвижны. Толщина мембраны имеет особое значение, поскольку именно от нее будет зависеть граница разделения двух сред, и транспорт ионов кальция из водной фазы в мембрану, где ионы кальция теряют свою гидрофильную оболочку и создают комплексы с органическими фосфатами. Однако, общее количество транспортированных ионов кальция зависит от количества их даже в самом разведенном растворе. Ионы кальция образуют комплекс с фосфороорганическими соединениями мембраны и образуют концентрационный градиент между внешним и внутренними растворами, вследствие чего на мембране образуется разность потенциалов и возникает электрический ток. Движение комплексов ионов кальция через мембрану происходит до тех пор, пока на мембране не останется ни одного свободного фосфороорганическрого соединения, доступного для ионов кальция. В результате этого процесса в электроде происходят необратимые изменения и его нужно заменять.
Хотя именно кальций-селективная мембрана в электроде определяет разность потенциалов, эта разность потенциалов не может быть измерена без внешнего калибровочного электрода. Он является ртутно-хлоридным, покрытым ртутью, и его помещают в высококонцентрированный раствор хлорида кальция, после чего он начинает генерировать потенциал. В результате этого появляется возможность зарегистрировать потенциал измерительного электрода.

Ионная селективность

В идеале кальциевый электрод должен отвечать только на активность ионов кальция в образце, то есть данный электрод должен быть кальций-специфичным. Однако присутствие в растворе других катионов ограничивает чувствительность электрода к ионам кальция. Эта проблема возникает при анализах крови, которая представляет собой смешанный раствор электролитов, в котором также содержатся белки и ионы натрия, активность которых примерно в 150 раз больше активности ионов кальция. Селективность электрода определяется константой селективности. Когда селективность электрода по отношению к другим катионам велика, то реакция электрода на данные катионы минимальна. Основной проблемой в данном случае является наличие в анализируемом растворе ионов натрия.
Ионы водорода создают проблемы только в том случае, если рН анализируемого раствора меньше 5,5, или меньше 6,0, однако данные значения рН практически никогда не встречаются при анализе биологических субстратов в клинике. Однако даже при физиологических значениях рН его изменение вызывает также изменение концентрации ионов кальция, возможно, в связи с тем, что при изменении рН изменяется аффинитет ионов кальция к белковым структурам. Поэтому в идеале измерение концентрации ионов кальция должно производится таким образом, чтобы из анализируемого раствора не происходила утечка углекислого газа, поскольку это может привести к вторичным изменениям рН. Влияние изменения концентрации ионов магния на концентрацию ионов кальция практически сводится к нулю, так как специфичность электродов на сегодняшний день довольно велика и концентрация данных ионов в растворе невелика.

Активность и концентрация

Ионы в очень разведенных растворах должны рассматриваться как молекулы газа, но при более высоких концентрациях данное правило недействительно, поскольку межионные электростатические взаимодействия ограничивают их подвижность. Определение давления паров жидкости, кондуктивности и точки замерзания подтвердили мысль о том, что определенное количество свободных ионов (активность) в растворах меньше того, которое определяется из теоретических расчетов молярной концентрации, если считать диссоциацию солей полной. Точное количество несвязанных ионов определяется как ионная активность, которая связана с концентрацией следующей формулой:

где А - это активность, у - коэффициент активности и С- это молярная концентрация.
Ион - селективные электроды больше зависят от активности иона, нежели от его концентрации. Поэтому для калибровки электродов должны быть приняты определенные стандарты активности. Разработка таких стандартов требует знания коэффициента активности иона кальция в растворе. Однако в данной области существует две серьезные проблемы. Первая: активность одного иона в растворе не может быть определена в отсутствие соответствующего аниона. Активность иона кальция обычно рассчитывается при анализе раствора хлорида кальция. Вторая: на активность иона во многом влияет ионная сила раствора. Обычно к калибровочному раствору добавляют раствор хлорида натрия, для того чтобы уравнять ионную силу калибровочного раствора с ионной силой плазмы крови, однако нельзя исключать собственную активность ионов натрия и влияние ее на ионный состав раствора. Поэтому растворы для калибровки приготовляются из высокоочищенного кристаллического хлорида кальция на дистиллированной воде. Концентрация кальция в этих растворах выражается в миллимолях.
В аналитическом цикле системы кальциевого электрода стандартный раствор и анализируемая плазма крови движутся через электрод, после чего концентрация ионов кальция в этих растворах уравнивается. Подгонка ионной силы калибровочного раствора в соответствии с ионной силой плазмы крови с помощью раствора хлорида натрия приводит к появлению добавочного потенциала неизвестной мощности и искажает результаты исследования. В связи с этим в моче нельзя определить кальций с помощью данной системы электродов.
Изменения ионной силы раствора в разных образцах плазмы практически незначительны, за исключением довольно редко встречающихся тяжелой гипернатриемии и гипонатриемии.

Использование кальциевых электродов в лаборатории.

В клинической лаборатории калибровка электрода производится различными растворами с различными концентрациями иона кальция. При исследовании образцов электрод генерирует потенциал, который затем по калибровочной кривой пересчитывается в результат в миллимолях. Данный метод довольно точен и позволяет определить даже минимальные значения концентрации ионов кальция в растворе.

Интерпретация полученных результатов.

Для того, чтобы интерпретировать результаты, нужно знать средние колебания концентрации кальция у человека. Однако, это значение достаточно вариабельно (среднее значение, по данным различных источников составляет от 0.96 до 1.27 миллимоль). Такой широкий разброс может привести к ошибочной интрепретации результатов.
В недавних исследованиях говорится о том, что нужно больше внимания уделять деталям процесса измерения концентрации кальция и стандартизации процесса.
При оценке концентраций кальция в крови больных нужно иметь в виду некоторые детали самого процесса измерения, поскольку они могут несколько изменять аналитические результаты. Важным фактором является сама система электродов для измерения концентрации кальция. Хотя технология изготовления электродов везде практически одинакова, при использовании инструментов двух различных производителей была отмечена достоверная разница в результатах. По данным разных исследователей, между инструментами разных производителей обычно отмечается разница до 15%.
Другим фактором, определяющим результат, является рН. Поскольку сдвиги рН вызывают изменения в растворах, содержащих белки, то анализ концентрации кальция нужно обязательно выполнять в анаэробных условиях, чтобы предотвратить потерю углекислого газа и вторичные изменения рН. Изменения могут быть также вызваны конкуренцией между ионами кальция и ионами водорода за место прикрепления к белкам плазмы крови.
В третьих, концентрация белка в плазме крови очень важна, поскольку белки плазмы - это главное место фиксации ионов кальция. Разница между общей концентрацией кальция и концентрацией ионизированного кальция объясняется в первую очередь связью кальция с белками. Клиническое значение аффинитета белков к плазме крови иллюстрируется тем, что у реципиентов, которым быстро вводят растворы альбумина, наблюдается преходящее понижение уровня ионизированного кальция.
Гепарин, который может снижать концентрацию кальция как вследствие присоединения иона кальция к молекуле гепарина, так и вследствие разведения образца раствором гепарина, в принципе можно не принимать во внимание, если его концентрация ниже 10 единиц на миллилитр цельной крови. Итак, измерение концентрации кальция можно производить в сыворотке, плазме и цельной крови. Место взятия крови (артерия или вена) в принципе значения не имеет, поскольку разница в концентрации кальция в разных сосудах практически очень незначительна для того, чтобы на нее обращать внимание в клинике.

Кальций и сердце

Активность клеток-пейсмейкеров

Во всех клетках сердца имеется фосфолипидная мембрана, которая отделяет цитоплазму от межклеточной среды. Согласно современным представлениям, в мембране имеются специфические белковые комплексы, которые выполняют функцию ион-селектимвных каналов. Каждый канал с той или иной специфичностью контролирует прохождение ионов натрия, калия и кальция. Таким образом осуществляется контроль за распределением ионов внутри клетки и снаружи нее. Это приводит к возникновению разницы потенциалов, который измеряется как мембранный потенциал между цитоплазмой и межклеточной жидкостью. Цикл открытия и закрытия ион-селективных каналов приводит к перемещению ионов относительно клеточной мембраны, что завершается деполяризацией и электрической активацией. Движение ионов в клетку и из клетки, в том числе и выброс натрия из клетки возвращает мембранный потенциал к исходному уровню. Характеристиками трансмембранного ионного тока являются: направление (в клетку или из клетки) и переносимый ион (натрий, калий, кальций или ионы хлора). Электрозависимые изменения трансмембранного транспорта происходят во время деполяризации и реполяризации мембраны и могут быть зарегистрированы как потенциалы действия сердца, которые отличаются в зависимости от того отдела сердца, где снимали запись. Поэтому их форма, амплитуда и продолжительность отличаются в разных отделах сердца. Например, в синоатриальном отделе и атриовентрикулярном отделе потенциал действия проявляется как пологая низкоамплитудная кривая, имеющая плато, которая в первую очередь зависит от кальция (медленных кальциевых каналов). Таким образом, ион кальция совершенно необходим для поддержания автоматизма сердца. В волокнах Пуркинье и волокнах миокарда общие характеристики потенциала действия таковы: быстрая деполяризация, которая сопровождается длительным плато. Это плато является результатом медленного тока туда и обратно калия, который определяет деполяризацию.
Существует две гипотезы, объясняющие разную форму потенциала в разных отделах сердца. Первая - это гипотеза быстрого тока, при котором из клетки быстро выводится натрий и это вызывает появления начального спайка в потенциале действия. Вторая - это гипотеза медленного тока ионов внутрь клетки, которая принципиально характеризуется медленным током в клетку кальция во время фазы плато потенциала действия. Итак, ион кальция необходим для проведения возбуждения и сокращения сердечной мышцы. Если уровень внеклеточного кальция падает до нуля, то фаза медленной реполяризации будет осуществляться за счет ионов натрия. Выход кальция из клетки сопровождается двумя принципиальными механизмами: обмен кальция на натрий и работой кальциевого насоса. Оба механизма являются энергозависимыми и требуют АТФ для того, чтобы провести ион кальция против 10000 - кратного трансмембранного градиента.

Сопряжение возбуждения и сокращения

Вход ионов кальция во время фазы плато является фазным моментом в процессе сопряжения процессов возбуждения и сокращения в клетках рабочего миокарда. Итак, ион кальция является важным связующим звеном между такими событиями, как то, что происходит на поверхности клетки (деполяризация) и то, что происходит внутри (работа сократительного аппарата). Сопряжение возбуждения и сокращения в сердечной мышце зависит от быстро заменяемого пула внутриклеточного кальция, и поэтому сокращения волокон кардиомиоцитов абсолютно зависимы от внеклеточного кальция. Впервые этот феномен был описан Ringer, который обнаружил, что сокращения изолированного сердца лягушки прекращаются через несколько минут после начала его перфузии раствором без ионов кальция.
Кальций является универсальным фактором, обеспечивающим процесс сопряжения возбуждения и реакции на него в различных типах клеток. Таким образом, кальций является ключевым фактором в связях между деполяризацией мембраны, например и синтезом и экскрецией вторичных мессенждеров и клеточных гормонов и энзимов. Таким образом регулируется секреция и выброс инсулина, альдостерона, вазопрессина, простагландинов, ренина и нейротрансмиттеров. Снижение количества кальция в крови, например, приводит к замедлению синтеза инсулина. Кальций также активирует ферменты в каскаде свертывания крови, и играет центральную роль в механизме действия гормонов и многих лекарственных препаратов.

Внутриклеточные взаимодействия кальция и белков

В процессе мышечного сокращения участвуют четыре главных группы белков: сократительные белки актин и миозин и регуляторные белки тропонин и тропомиозин. Тропонин состоит из трех субъединиц: тропонин Т, тропонин I и тропонин С. В соответствии с моделью взаимодействия кальция с сократительным аппаратом, кальций прикрепляется к тропонину С, который является рецепторным белком для кальция на миофибрилл и открывается точка присоединения миозина к актину. Используя энергию гидролиза АТФ, актин оставляет миозиновый филамент и саркомер сокращается или напрягается.
Количество кальция, находящееся в цитоплазме, является главной детерминантой адекватности доставки ионов кальция к сократительным белкам, этот фактор также определяет скорость натяжения мышечных волокон. Эта связь была доказана и для сердечной миофибриллы, в которой была удалена сарколемма, так, что саркоплазматический ретикулум оставался интактным и таким образом, подвергался прямому воздействию попадающих извне ионов кальция. В таком препарате сокращения не происходило, то есть отсутствовала связь между актином и миозином при концентрации ионов кальция 10 в минус седьмой степени и максимальное натяжения волокна происходило при концентрации ионов кальция 10 в минус пятой степени. Однако концентрация кальция в крови (и соответственно, в межклеточной жидкости) составляет примерно 10 в минус третьей степени. Таким образом, было установлено, что трансмембранный градиент кальция колеблется от 100 до 10000, в зависимости от стадии электрической активации.
Необходимая для стимуляции сократительного аппарата концентрация кальция в цитозоле и ее подъем обеспечивается тремя главными механизмами: введением ионов кальция из внеклеточных источников во время фазы плато потенциала действия, выбросом кальция из внутриклеточных хранилищ кальция и обменом кальция и натрия.
Из всех этих механизмов выброс кальция из внутриклеточных хранилищ является самым важным, поскольку трансмембранный ток при сокращении слишком мал для обеспечения полноценного сокращения. Трансмембранный ток необходим для постоянного пополнения внутриклеточных запасов, которые находятся преимущественно в цистернах саркоплазматического ретикулума.

Расслабление мышц.

Присоединение кальция к тропонину С обратимо, таким образом, расслабление мышц происходит, когда комплекс тропонин-С - кальций диссоциирует. Эта диссоциация происходит, когда концентрация кальция в клетке понижается за счет внешних потерь и закрытия каналов в цистернах. Удаление кальция из точек его присоединения является энергозависимым процессом и требует наличия АТФ. При дефиците АТФ процесс расслабления мышц ухудшается.

Роль циклического аденозинмонофосфата в сопряжении процессов возбуждения и сокращения.

Кроме ионов кальция для сопряжения процессов возбуждения и сокращения необходим циклический нуклеотид- аденозин 3-5 монофосфат (цАМФ). Он является вторичным мессенждером в процессе сокращения. Кальций и цАМФ связаны друг с другом. Кальций регулирует скорость синтеза цАМФ и его распада, тогда как цАМФ контролирует вход в клетку ионов кальция. цАМФ также контролирует внутриклеточные процессы связывания кальция и выброса запасенного кальция, и таким образом цАМФ является регулятором цикла сокрашения и расслабления мышцы.
Современные исследования свидетельствуют о том, что сердечная мышца сокращается и что для этого сокращения требуется окислительное фосфорилирование, чтобы обеспечить процессы активации медленных кальциевых каналов и тока кальция. Затем путем процесса фосфорилирования при участии нескольких органелл клентки кальций обеспечивает процесс сокращения. Данные процессы такжде регулируются такими веществами, как аденилатциклаза, цАМФ и протеинкиназы. Угнетение активности медленных кальциевых каналов в связи с недостаточным снабжением энергией может объяснить, почему сократительная способность миокарда падает не только вследствие ишемии при закупорке коронарной артерии, но и вследствие недостатка кальция.

Кальций как медиатор действия лекарственных препаратов и гормонов

Очень важная роль кальция в обеспечении ритмичной сократительной активности сердечной мышцы и гладкой мускулатуры становится ясной, когда при гипокальциемии понижается сократительная способность как миокарда, так и периферической гладкой мускулатуры. Напротив, блокаторы медленных кальциевых каналов замедляют ток кальция во время фазы плато и тем самым снижают натяжение и силу напряжения волокон, в результате чего снижается потребность миокарда в кислороде. Например, нифедипин снижает сократимость миокарда и гладких мышц сосудов, тогда как снижение сократительной способности миокарда очень трудно поддержать лидофлазином в терапевтических дозах.
Другие препараты, действие которых зависит от тока кальция весьма разнообразны: это сердечные гликозиды группы наперстянки, симпатомиметические амины и анестетики. Современная концепция механизма действия дигиталиса связывает ее действие либо с ферментом, необходимым для работы натриевого насоса, либо со снижением выхода кальция из клетки в результате этого процесса, или с изменением натриево - кальциевого гомеостаза в клетке. Оба механизма приводят к увеличению внутриклеточного пула кальция и улучшению взаимодействия кальция с сократительными элементами. Бета - адреномимететики увеличивают количество функционирующих кальциевых каналов. Альфа - адреномиметики (например, норадреналин) вызывают периферическую вазоконстрикцию в связи с тем, что в клетки гладких мышц сосудов входит больше кальция и мобилизация кальция из цистерн эндоплазматического ретикулума также увеличивается. Ингаляционные анестетики угнетают миокард. Например, фторотан угнетает нагнетательную функцию левого желудочка, поэтому снижается сердечный индекс при любом конечном диастолическом давлении. Подобные эффекты наблюдаются при использовании энфлурана, метоксифлурана и закиси азота.
Было предложено несоколько гипотез, объясняющих, почему фторотан угнетает миокард. Первая: фторотан в клинически используемых концентрациях понижает ток кальция через угнетение транспорта кальция через медленные кальциевые каналы. Во - вторых, фторотан может также влиять на выброс кальция из цистерн цитоплазматического ретикулума, его избыток также может влиять на уровень АТФ внутри клетки. Оба этих механизма влияют на доставку кальция к сократительным элементам. В соответствии с идеей, что анестетики взаимодействуют с доставкой кальция к сократительным белкам, существует следующее наблюдение: болюсное введение кальция, повышающее уровень внеклеточного кальция, снимает угнетающие влияния анестетиков на сократительный аппарат. Это имеет определенное клиническое значение, поскольку использование мощных ингаляционных анестетиков угнетает миокард, а следовательно можно нейтрализовать или ослабить данное влияние путем введения препаратов кальция.

Ионы кальция и функция сердца.

Использование в анестезиологии солей кальция достаточно широко. Здесь мы приводим статистику Больницы общего профиля штата Массачусетс, где было использовано примерно 7500 ампул кальция (смесь хлорида и глюконата кальция) во время хирургических операций за один год, из них примерно 2500 назначены больным во время кардиохирургических вмешательств (которых проводится примерно 1200 каждый год) и 5000 -больным, которым делали другие операции (их проводится примерно 20000 каждый год).
Хотя общие ограничения экстараполирования экспериментальных данных на человека и должны быть предусмотрены, изменения гемодинамики и сердечной деятельности под влиянием кальция, полученные у собак, довольно хорошо соответствуют тем данным, которые были получены у людей.
Было уже давно известно, что болюсное введение кальция сопровождается повышением сократительной способности миокарда. Однако клиническое использование этой находки ограничено по двум причинам: во-первых, у человека сократительную способность миокарда прямым методом оценить невозможно. Напротив, насосную функцию сердца, то есть аспект сердечной деятельности, непосредственно касающийся сердечного выброса, и, таким образом, перфузии жизненно важных органов, можно оценить практически у всех больных с помощью специального катетера с баллончиком, помещенного в легочную артерию. В операционной и отделении интенсивной терапии насосную функцию левого желудочка оценивают путем определения сердечного выброса по отношению к конечному диастолическому давлению в левом желудочке. Вторая производная от величин колебания стенки желудочка является показателем сократимости миокарда в плане скорости сокращения волокон миокарда в изоволемической фазе систолы. Изменения пика этой величины могут указывать на изменение насосной функции сердца особенно, если оценивать ее вместе с фракцией изгнания. Например, при использовании инотропных поддержек (то есть катехоламинов), и при возникновении ситуации, когда преобладает отрицательный инотропный эффект (например, при инфаркте миокарда) существует диспропорция между скоростью и силой сокращения мышечного волокна. Такая диспропорция может возникать и при введении кальция. Однако в клинике такое увеличение работы сердца у больного с ишемической болезнью чревато резким повышением потребности миокарда в кислороде и декомпенсацией.
Теперь понятно, что и сердце и гладкая мускулатура периферических сосудов реагируют изменением гемодинамики как на гиперкальциемию, так и на гипокальциемию. При интактной системе кровообращения, если введение кальция увеличивает сердечный выброс, то сосудистая реакция на введение кальция может и не развиться. Напротив, если сердечный выброс не изменяется, то введение кальция может увеличить периферическое сосудистое сопротивление. Это необходимо знать для понимания противоречивых гемодинамических эффектов гипокальциемии и гиперкальциемии.

Гиперкальциемия

В операционной острая гипокальциемия может возникнуть у больных с гиперфункцией паращитовидных желез и при быстром внутривенном введении кальция. Именно эта форма гиперкальциемии и служит предметом дальнейшего обсуждения.

Кинетика ионов кальция при болюсном введении растворов солей кальция.

Применяемые в клинике и рекомендуемые дозы хлорида кальция для болюсной инъекции выражаются в миллиграммах соли кальция, а не в дозе чистого кальция и варьируют от 3 до 15 мг на кг в минуту, что представляет собой довольно-таки широкий разброс. У взрослых внутривенное введение кальция хлорида в дозе 5-7 мг/кг увеличивает концентрацию ионизированного кальция в крови на 0.1-0.2 миллимоль примерно на 3-15 минут с последующим снижением, но не до исходного уровня. То, что концентрация кальция в крови после внутривенного болюсного введения повышается только на короткое время, имеет важное клиническое значение, особенно при быстром обмене кальция на мембране сократительных элементов клетки, реакции сердца и сосудов в данном случае также носят кратковременный характер, как это показано в эксперименте и в клинике. При дозе хлорида кальция 15 мг/кг пик концентрации кальция в крови наблюдается через две минуты, но и концентрация его в этом случае будет падать быстрее.
Скорости увеличения и уменьшения концентрации ионов кальция в плазме подвержены влиянию нескольких факторов. Во-первых, уровень биодоступности ионов кальция (а следовательно, ионизация соли кальция) в препарате вместе с дозой и временем, за которое она была введена, являются важнейшими определяющими факторами. И хлорид, и глюконат кальция явялются 10% растворами соответствующих солей, выпускаемых в ампулах объемом 10 миллилитров. Однако, несмотря на одинаковую концентрацию растворов солей и одинаковый объем, собственно кальция в хлориде будет больше, чем в глюконате, поскольку элементарное содержания кальция в хлориде - 27%, а в глюконате - 9%. К тому же, хлорид кальция в растворе полностью ионизируется. Итак, реакция на введение одинакового количество таких растворов будет разной вследствие неодинакового содержания в них кальция. За исключением разного количества кальция в этих солях и слабокислых свойств хлорида кальция, преимуществ одной соли перед другой зарегистрировано не было. Однако точной сравнительной информации об этих двух солях кальция опубликовано до сих пор не было.
Второй детерминантой увеличения концентрации ионов кальция в плазме после внутривенного введения препаратов кальция является скорость его распределения, перераспределения и забора из крови. Хотя данных о распределении кальция в организме после его внутривенного введения у нас нет, мы считаем, что при низком сердечном выбросе (который приводит к снижению скорости распределения) в клинической практике должны использоваться низкие дозы препаратов кальция, для того, чтобы избежать слишком высокого подъема концентрации кальция, чтобы не нарушить ритм сердца и проводимость, особенно в присутствии терапевтических доз дигиталиса.

Действие на сердце.

В отсутствие ишемии, кривые функции левого желудочка, записанные при разных уровнях гиперкальциемии, практически не отличаются от нормальных. Даже если концентрация ионов кальция составит 1.7 ммоль/л, что явялется верхним пределом измеренной в клинике концентрации кальция, существенных изменений в насосной функции сердца не происходит. Таким образом, при обычно применяемых в клинике дозах кальция существенных изменений насосной функции левого желудочка не происходит.
При наличии ишемии миокарда, увеличение концентраций ионов кальция в крови до 1.7 ммоль улучшает функцию сердца в целом, на что указывает 20% увеличение ударной работы при заданном конечном диастолическом давлении. Хотя вызванное кальцием улучшение работы сердца в ишемизированной зоне связано не только с повышением уровня кальция самого по себе, но и с взаимодействиями между разными отделами сердца (то есть с изменениями геометрии левого желудочка), региональная механическая функция улучшается именно за счет гиперкальциемии как в нормальных, так и в ишемизированных участках. Когда ударный объем, частота сердечных сокращений и среднее артериальное давление остаются постоянными, гиперкальциемия будет сочетаться со снижением конечно-диастолической и конечно-систолической длины мышечного волокна как в контрольной, так и в ишемизированной зоне и систолическая диссоциация, которая характеризует сегментарное нарушение функций миокарда гораздо менее выражена при гиперкальциемии, чем при нормокальциемии. Регионарное систолическое укорочение увеличивается, а следовтельно увеличивается работа сердца.
Недостаток инфузии кальция - это увеличение потребности миокарда в кислороде без увеличения коронарного кровотока, несмотря на увеличение сократимости. Несмотря на это, улучшение функции левого желудочка при введении кальция допускает использование препаратов кальция у больных с ишемической болезнью сердца, хотя нужно обязательно принимать во внимание невозможность прямой экстраполяции экспериментальных данных на клинику, особенно тогда, когда система кровообращения интактна и реакции артериального давления и сердца на внутривенное введение препаратов кальция весьма разнообразны. Нужно обязательно помнить, что у введения препаратов кальция есть свои недостатки, но в принципе при применении других инотропных поддержек неизбежны те же проблемы. При принятии решения о том, использовать кальций или нет для стимуляции сердца, нужно учитывать скорость и характер развития его действия на сердце (оно особенно выражено, когда исходный уровень кальция низок, как это обсуждено ниже), экстракардиальные эффекты и указанные выше недостатки введения кальция. Таким образом, нужно оценивать, что перевешивает: польза или вред, а также оценивать перспективу применения других инотропных поддержек. Например, сравнительные данные (хлорид кальция и катехоламины), полученные в эксперименте на собаках при контролируемых условиях гемодинамики показали, что при одинаковом усилении насосной функции левого желудочка, увеличение потребности миокарда в кислороде вследствие применения изопротеренола превышает таковое при использовании кальция примерно в три раза.

Гипокальциемия

Хотя термин "гипокальциемия" в общем определяется, как тотальное снижение общей концентрации кальция в крови, тяжелые нарушения гомеостаза ионизированного кальция могут происходить и в отсутствие серьезных изменений общей концентрации кальция. Это доказывает необходимость прямого измерения концентрации ионов кальция в плазме в клинических условиях, когда предполагается гипокальциемия и необходимость заместительной терапии. В операционной, гипокальциемия может возникнуть после трансфузии свежецитратной крови, или при переливании фабричных растворов альбумина, после завершения искусственного кровообращения. В отделении интенсивной терапии гипокальциемия может наблюдаться у больных с панкреатитом, сепсисом, во время состояний, сопровождающихся длительным низким сердечным выбросом, после рентгенологических исследований с применением внутривенного введения контрастных веществ и у тех больных, которым требуется проведение гемодиализа.

Кинетика ионов кальция при инфузиях цитрата.

Когда больному переливают кровь, стабилизированную цитратом натрия, изменения концентрации ионов кальция в крови и гемодинамики минимальны. Однако, быстрые трансфузии со скоростью 1.5 мл/кг/мин могут вызывать уже регистрируемые, но транзиторные степени гипокальциемии и гемодинамические нарушения.

Действие на сердце.

При уменьшении концентрации ионов кальция в сыворотке до 50% от первоначальной резко ухудшается ударная работа сердца при любом конечном диастолическом давлении, при конечном диастолическом давлении в левом желудочке в 10 мм рт. ст. это уменьшение составляет примерно 55%.
При регионарной ишемии кажется, что угнетение, вызываемое гипокальциемией, вызывается более легко, чем в неишемизированнои миокарде, тогда как при неишемизированном миокарде компенсация сохраняется до того, как концентрация ионов кальция в крови понизится до 50% от первоначального уровня, а при наличии регионарной ишемиии компенсация сохраняется только при снижении концентрации ионов кальция в крови до 70 % от исходного. Кривые работы левого желудочка смещаются влево, что характеризуется уровнем угнетения его работы. При гипокальциемии как в нормальном, так и в ишемизированном миокарде резко угнетаются все функции: увеличивается как конечно-систолическая, так и конечно-диастолическая длина волокон миокарда, наблюдается систолическая диссоциация в левом желудочке, систолическое укорочение уменьшается и кривые регионарных функций смешаются вправо и вниз. Гипокальциемия также сопровождается расширением коронарных артерий.
Изменения функции сердца, вызванные тяжелой гипокальциемией (снижение уровня кальция на 30-50 % от исходного уровня), как это показано в эксперименте, подтверждают необходимость использования препаратов кальция для лечения больных с ишемией миокарда и умеренной или тяжелой гипокальциемией. Такая ситуация может возникнуть сразу после окончания искусственного кровообращения и использование кальция при этих условиях обсуждается ниже, однако такая тактика применяется не во всех больницах.
Следует также учитывать, что повторном применении кальция развивается резистентность, эти наблюдения были сделаны впервые еще 50 лет назад. Однако истинный механизм этого явления еще не выяснен.

Спорные аспекты реакции сердца на гипокальциемию и гиперкальциемию.

Гиперкальциемия

Появилось несколько сообщений относительно инфузий кальция в клинически применяемых дозах, в которых обсуждается проблема необходимости использования препаратов кальция при отсутствии возможности измерить сердечный выброс. Мы постараемся объяснить причину их появления. В одном исследовании не была приведена сравнительная статистика функции левого желудочка при гипокальциемии (то есть до введения препаратов кальция) и после инфузии кальция. В другом исследовании сердечный выброс и артериальное давление повышалось в течении одной минуты после инфузии кальция, в соответствии с транзиторными эффектами болюсной инфузии кальция. Если концентрация ионов кальция до инфузии препарата кальция была нормальной, то изменения сердечного выброса менее выражены, чем при изначально низкой концентрации кальция. Во многих исследованиях неправильно производилась оценка концентрации ионов кальция в плазме крови, или неполная оценка профиля гемодинамики. Эффект кальция в присутствии мощных ингаляционных анестетиков, разительно отличается от результатов, которые были получены у пациентов с нейролептоанальгезией. Наконец, клинические данные позволяют предположить, что наличие предшествующего угнетения сердечной деятельности в связи с патологией коронарных аретрий при введении кальция дает увеличение сердечного выброса, тогда как у больных без кардиальной патологии инфузия кальция связана с повышением периферического системного сосудистого сопротивления.

Гипокальциемия

Примерно тридцать лет назад начались разработки методов измерения сердечного выброса во время инфузии цитрата и был введен термин "интоксикация цитратом". Было проведено множество экспериментальных и клинических исследований, которые подтвердили идею о том, что введение цитрата вызывает гипокальциемию и угнетение сердечно-сосудистой системы. Хотя интенсивность цитратной интоксикации и обсуждалась, возникновение тяжелой, хотя и транзиторной гипокальциемии при быстрой инфузии свежецитратной крови нигде не обсуждалось.
Некоторые исследователи предполагают, что изменения в артериальном давлении и функции сердца в связи с инфузией цитратной крови минимальны и не важны в клинике. Чтобы объяснить данную точку зрения, детерминирующим фактором в данной проблеме нужно считать не общее количество перелитой крови, а скорость инфузии. Также при гипокальциемии угнетается функция сердца, и это происходит значительно быстрее при наличии других угнетающих факторов, например, при приеме бета-блокаторов, ишемии миокарда, денервации сердца, или при наличии гиповолемии перед введением цитрата. Насчет ингаляционных анестетиков в этом плане ничего не известно.
Хотя вызванная цитратом гипокальциемия в одно время предотвращалась инфузией крови, стабилизированной кислым фосфатом декстрозы, его гемодинамические влияния были отрицательными и более серьезными по сравнению с кровью, стабилизированной цитратом натрия.

Кальций и гладкая мускулатура периферических сосудов.

Хотя роль кальция в регуляции функции гладкой мускулатуры периферических сосудов была изучена десятилетия назад, ее не обсуждали в сообщениях о гемодинамическом действии кальция. Ион кальция необходим для процесса сопряжения возбуждения и сокращения в гладкой мускулатуре периферических сосудов, и поэтому периферические кровеносные сосуды реагируют на изменения концентрации ионов кальция в крови.

Реакция периферических сосудов на острую гипо- и гиперкальциемию.

Поскольку повышение концентрации ионов кальция в крови связана с повышением сократимости гладких мышц, гиперкальциемия приводит к повышению сопротивления кровотоку в периферических артериях, почечных, коронарных и мозговых сосудах. Такая реакция не регистрировалась в сосудах малого круга. Гипокальциемия связанна в понижением сопротивления периферических сосудов, что является важным патогенетическим фактором в развитии гипотонии при гипокальциемии.
Два главных механизма участвуют в создании сосудистой реакции на введение кальция. Первый: это прямое действие препаратов кальция на гладкие мышцы сосудов и их тонус. Это подтверждается наблюдение, что тонус периферических сосудов падает при приеме блокаторов кальциевых каналов.
Второй: существует эффект, производимый через симпатическую нервную систему, путем выброса катехоламинов или стимуляции адренергических рецепторов. Выброс катехоламинов в связи с введением кальция происходит поскольку ион кальция связан с сопряжением процессов возбуждения и секреции. Гиперкальциемия действует как стимул для выброса катехоламинов как из мозгового вещества надпочечников, так и из периферических вегетативных нервных окончаний. Недавно проведенные эксперименты на собаках, например, показали, что вызванное кальцием увеличение ОПСС резко снижается после адреналэктомии. Экспериментальные данные позволяют предположить, что гиперкальциемия может также стимулировать альфа- и бета- адренорецепторы. После применения бета- блокаторов повышение ОПСС более выражено, чем в обычных условиях. При применении одновременно альфа- и бета- блокаторов, изменения ОПСС при гиперкальциемии варьируют. Эти находки могут объяснить разную реакцию сердечно-сосудистой системы при гиперкальциемии в различных обстоятельствах.

Противоречивые аспекты реакции гладких мышц периферических сосудов на гипер- и гипокальциемию.

Гиперкальциемия

Поскольку при гиперкальциемии может повышаться сократимость сердца и гладких мышц периферических сосудов, увеличение артериального давления чаще всего и отмечается после введения препаратов кальция. Однако, в тексте есть упоминание о неопубликованном наблюдении снижения артериального давления при введении кальция. Тогда как некоторые экспериментальные и клинические данные показали, что ОПСС повышается при инфузии кальция, другие показали, что оно наоборот, уменьшается. Ясно, что кальций может вызывать изменения как в сердце, так и в сосудах. Что получится при введении кальция - зависит от начальной концентрации ионов кальция в крови, сократительной способности миокарда и исходной активности симпатической нервной системы. Более того, обратив внимание на деталь - запись разных параметров гемодинамики в разных исследованиях, становится понятным, почему получаются столь пестрые результаты. Наконец, состояние адренергической системы влияет на гемодинамическую реакцию на кальций, как это обсуждалось выше.

Гипокальциемия

Снижение артериального давления было зарегистрировано во время гипокальциемии у больных более двадцати лет назад. Однако, важная роль магистральных сосудов в развитии гипокальциемической гипотонии была хотя и документирована, но не распознана. Эти исследователи зарегистрировали резкое снижение сердечного выброса и работы сердца, а также снижение артериального давления, однако они не указали, что снижение системного артериального давления могло быть связано со снижением тонуса магистральных сосудов. Поскольку артериальное давление включено как одна из переменных в уравнение для расчета работы сердца, работа сердца уменьшалась. Итак, нельзя считать работу сердца в условиях гипотонии точным показателем сердечного выброса, более того, интерпретация роли функции сердца и функции периферических сосудов во время гипокальциемической гипотонии невозможна, если не производятся измерения насосной функции левого желудочка и ее важнейших детерминант, или если у больного еще и гиповолемия (основное показание для гемотрансфузии) и гипокальциемия вместе взятые.

Терапевтическое применение кальция.

В операционной и отделении интенсивной терапии поддержка гемодинамики осуществляется с помощью катехоламинов и солей кальция. Симпатомиметические амины с очень коротким временем жизни вводятся с помощью длительных инфузий, то есть скорость их введения может быть подобрана для каждого конкретного больного в отдельности для поддержания стабильной гемодинамики. В противоположность этому, соли кальция обычно используются как болюсные инъекции. Их не вводят с помощью длительных инфузий, поскольку для этого потребовалась бы система для определения концентрации ионов кальция в крови прямо у кровати больного - настолько часто это пришлось бы делать, поскольку если скорость инфузии препарата кальция постоянна и сердечный выброс по каким- либо причинам не реагирует на введение кальция, то могут возникнуть опасно высокие концентрации ионов кальция в крови, что приведет к серьезным нарушениям ритма сердца.

Показания и дозы

Взрослые

Поскольку гипокальциемия при инфузии цитратной крови у разных больных варьирует, обычно невелика и быстро проходит, то при обычной гемотрансфузии нужды в введении кальция нет. Однако, когда гемотрансфузия производится быстро в течение длительного времени (то есть 1.5 мл/кг/мин в течение 5 минут или более), нужно ввести кальций внутривенно. Угнетение сократительной способности миокарда при сочетании гипокальциемии и применения бета- блокаторов более сильное, чем при наличии только гипокальциемии, поэтому применение кальция также оправдано при гемотрансфузиях в умеренном темпе у больных, принимающих бета- блокаторы. Доза кальция зависит от степени гипокальциемии, обычно начальная доза составляет 5-7 мг/кг хлорида кальция, которую повторяют через несколько минут, если в этом есть необходимость, подтвержденная измерением концентрации иона кальция в крови.
Если цитратная кровь используется для заполнения оксигенатора АИКа, то в раствор может быть добавлен хлорид кальция (в дозе примерно 500 мг/л) для того, чтобы уменьшить гемодинамические нарушения вследствие гипокальциемии в начале искусственного кровообращения. В этом случае также требуется и гепарин.
В некоторых медицинских центрах хлорид кальция используется у больных при кардиохирургических вмешательствах после окончания искусственного кровообращения. Приблизительная доза при этом варьирует от 7 до 15 мг/кг в течение 30-60 секунд, а затем ее при необходимости повторяют. Мы считаем, что в этом случае необходим мониторинг концентрации ионов кальция в крови, чтобы организовать рациональное терапевтическое применение кальция. Хлорид кальция также обычно используется у больных с асистолией или остановкой сердца в дозе от 5 до 12 мг/кг. Хотя мы не имеем сравнительных данных, доза глюконата кальция при этом должна быть в 2.5-3 раза больше дозы хлорида кальция, для равного повышения концентрации ионов кальция в крови.

Новорожденные и дети.

По международному соглашению в педиатрической практике используется только глюконат кальция, поскольку он безопаснее хлорида кальция в отношении провоцирования сердечых артимий. Однако, безопасность введения препарата кальция зависит от его количества и скорости введения, от биодоступности иона кальция в данном препарате и объема его исходного распределения. Вторая причина использования только глюконата кальция в педиатрической практике - это меньшие нарушения кислотно-щелочного равновесия при его введении, нежели при введении хлорида кальция, но это не является проблемой при кратковременном использовании препаратов кальция.
Применение препаратов кальция показано при обширных хирургических вмешательствах у детей с большой кровопотерей когда кровопотеря и объем замещения оцениваются, как приблизительный ОЦК у данного ребенка. Доза глюконата кальция составляет примерно 100 мг на каждые 100 мл инфузируемой крови, однако при этом необходимы частые определения концентрации ионов кальция в крови, поскольку при таком темпе введения кальция возможна гипокальциемия. Итак, доза и предпочтительное время введение препарата кальция нуждаются в строгом определении.
Кальций также применяется при заменных переливаниях крови у новорожденных. Хотя рекомендуемая доза составляет 100 мг глюконата кальция на 100-150 мл инфузируемой крови, она может оказаться недостаточной для предотвращения гипокальциемии. Поэтому опять же необходим тщательный мониторинг концентрации ионов кальция в крови новорожденного. При гипокальциемии у новорожденного глюконат кальция в дозе 200 мг/кг рекомендуется только тогда, когда возникает тетания или судороги вследствие резкого понижения уровня кальция в крови. При остановке сердца у ребенка глюконат кальция применяется в дозе 10 мг/кг.

Осложнения применения кальция

Наиболее драматическое описание осложнений при инфузии кальция было опубликовано 60 лет назад. Автору данного сообщения ввели болюсную дозу хлорида кальция и он испытал тошноту, дискомфорт, судороги, синкопе и дыхательную недостаточность. Точных деталей в сообщении нет, однако на ЭКГ видна синоатриальная блокада и заметная брадикардия. Массаж сердца через брюшную стенку был эффективен (опыт был проведен на добровольце).
Даже если зафиксирована гипокальциемия, то назначение кальция в терапевтических дозах может привести к серьезным нарушениям: синусовой аритмии, брадикардии, А-В диссоциации и появлению эктопических фокусов. Потенциальный риск болюсного введения кальция имеется и у больных, леченных наперстянкой, об этом говорилось выше.
Осложнением введения кальция, которое не опасно для жизни, однако неприятно для больного, является раздражение стенки сосуда и некроз подкожной клетчатки при случайном введении хлорида или глюконата кальция мимо вены. Поэтому препараты кальция вводят в вены возможно большего диаметра, тщательно фиксируя иглу. Безопасно ли введение препаратов кальция в аорту новорожденным? Этот вопрос нуждается в дальнейшем обсуждении.

Anesthesia and analgesia
1985,64, 432-51
Lambertus J. Drop, MD, PhD